193581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pirimidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 193581 ként említhetjük például az értágítókat, így például az Isosorbide-dinitrátot, Captopril-t, Nifedipine-t, Hydralazine-t és a Prazosin-t; diuretikumokat, például a Hydrochlorothiazide-t, Furosemide-t és a Spironolactone-t; és egyéb kardiotonikumokat, például a Digitalis-t és a Dobutamine-t. E kombinációk helyettesíthetnek tehát egyetlen vegyületet. Az említett ismert vegyületek beadásának módszereit, az összetételüket és a dózisaikat a szakirodalom részletesen ismerteti; példaképpen említhetjük a „Physician Desk Reference” c. könyv 37. kiadását (a könyv a Medical Economics Co., Oradell, New Jersey állam, amerikai kiadó gondozásában 1983-ban jelent meg). Ha kombinációban hasznosítjuk, az (I) általános képletü vegyületet a korábbiakban ismertetett módon adjuk be. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében a következőkben ismertetett módon állítjuk elő. Mindenekelőtt az A reakcióvázlatra utalunk, amelyben az R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek, azaz az (la) általános képletü vegyületek előállítását ismertetjük. Az A reakcióvázlat szerinti reagáitatás értelmében valamely (II) általános képletü amidint — a képletben R1 jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R3 jelentése cianocsoport és R10 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — kondenzálunk a Kjsaki, S. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull., 22, 2246 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint, olyan (IV) általános képletü pirimidin-származékokat kapva, amelyek képletében R1 jelentése a korábban megadott, míg R3 jelentése cianocsoport. A kondenzálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) és a (III) általános képletü vegyületek közel ekvimoláris elegyét egy szervetlen protonakceptor, például nátrium-hidrid, nátrium-alkoholát vagy kálium-karbonát jelenlétében közömbös szerves oldószerben, például etanolban vagy dimetil-formamidban közel 20— 90°C-on tartjuk mintegy 2—10 órán át. Ha ezután a kapott (IV) általános képletü vegyületet — a képletben R1 jelentése a korábban megadott és R3 jelentése cianocsoport — valamely (V) általános képletü vegyülettel — a képletben R4, R9 és m jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, akkor olyan (I) általános képletü terméket kapunk, amelynek képletében R2 jelentése oxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, továbbá R\ R4, R9 és m jelentése a korábban megadott. Rendszerint az (V) általános képletü vegyületből mintegy 1—5 ekvivalenst használunk, és a réagáltatást közömbös szerves oldószerben, előnyösen 1,2-dimetoxi-etánban közel 50—100°C-on mintegy 10—30 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Az R2 helyén oxocsoportot és az R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletü 4 vegyületek előállíthatok a B reakcióvázlatban bemutatott módon is. A B reakcióvázlat szerinti eljárásnál tehát valamely (III) általános képletü vegyületet — a képletben R3 jelentése cianocsoport és R‘° jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — valamely (V) általános képletü aminnal — a képletben R\ R9 és m jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, egy (VI) általános képletü vegyületet — a képletben R3 jelentése cianocsoport, továbbá R4, R9,R'° és m jelentése a korábban megadott — kapva.E reagáitatás során előnyösen a (III) és az (V) általános képletü vegyületek közel ekvimoláris elegyét reagáltatjuk mintegy 20—40°C-on mintegy 10 perc és 2 óra közötti reakcióidővel közömbös szerves oldószerben, előnyösen dimetoxi-etánban, és a képződött (VI) általános képletü vegyületet elkülönítjük. Ezután a kapott (VI) általános képletü vegyületet — a képletben R3 jelentése cianocsoport, továbbá R4, R9, R10 és m jelentése a korábban megadott — valamely (II) általános képletü amidinnel — a képletben R1 jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, olyan (I) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében R2 jelentése oxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, továbbá R\ R4, R9 és m jelentése a korábban megadott. E kondenzálás végrehajtása során előnyösen a (II) és a (VI) általános képletü vegyületek közel ekvimoláris mennyiségét reagáltatjuk mintegy 75—150°C-on közel 20—30 órán át, közömbös szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban. Ha valamely, R2 helyén oxocsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületet R2 helyén tioxocsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületté kívánunk átalakítani, akkor a következőképpen járunk el. Az első lépésben az R2 helyén oxocsoportot hordozó (I) általános képletü vegyület nátriumsóját fölöslegben vett foszfor-oxid-trikloriddal reagáltatunk mintegy 90—120°C-on mintegy 1 —5 órán át, a megfelelő 4-klór-pirimidin-szárnazékot kapva. Az utóbbit azután fölöslegben vett kálium-hidroxid viz és etanol elegyével készült oldatával és hidrogén-szulfiddal kezeljük közel 20—40°C-on mintegy 20—30 órán át, olyan (I) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében R2 jelentése tioxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, továbbá R1, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott. Ha az előbb említett 4-klór-pirimidin-származékot fölöslegben ammóniát tartalmazó, közömbös szerves oldószer, előnyösen 1—6 szénatomos alkanol alkotta oldattal kezeljük mintegy 50—80°C-on közel 20—30 órán át, akkor egy olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése iminocsoport, R3 jelentése cianocsoport, továbbá Rl, R\ R9 és m jelentése a korábban megadott. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
