193576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidrobenzo f kinolin-származékok előállítására
1 193576 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált oktahidrobenzo [f] kinolin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány célkitűzése gyógyászatilag hatásos, elsősorban a központi idegrendszerre ható vegyületek létrehozása. Számos szakirodalmi közleményben ismertetik az (A) általános képletű vegyületeket. így Cannon és munkatársai [J.Med. Chem. 19, 987 (1976)] többek között olyan származékokat ismertetnek, amelyek képletében R1 metilcsoport, Yl hidrogénatom, vagy YI7-hidroxilcsopo.rt vagy 7-metoxicsoport és Yu hidrogénatom vagy Y1 8-hidroxilcsoport vagy 8- -metoxicsoport és Y* hidrogénatom vagy Y.1 7- hidroxilcsoport vagy 7-metoxicsoport és Y* 8- hidroxilcsoport vagy 8-metoxicsoport. Továbbá azokat a származékokat, amelyek képletében R1 hidrogénatom, etil-, n-propil- vagy benzilcsoport, Y1 7-hidroxilcsoport vagy 7-metoxicsoport és Ys 8-hidroxilcsoport vagy 8-metoxicsoport, szintén Cannon és munkatársai írják le [J. Med. Chem. 22, 341 (1979)]. A vegyieteknek központi dopaminerg hatást tulajdonítanak, habár a monohidroxi-vegyületek gyenge hatásáról számolnak be,és a hidroxílcsoporttól mentes vegyület hatástalannak bizonyult. Cannon és munkatársai [J. Med. Chem. 23, 1 (1980)1 olyan származékokat is ismertetnek, amelyek előzőkben megadott képletében Yx8-hidroxilcsoport vagy 8-metoxicsoport, Y* 9-hídroxilcsoport vagy 9-metoxicsoport és R1 hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport. A vegyületek ugyan a központi idegrendszerre nem hatásosak, de a perifériás rendszerben hatásos dopamin agonisták. Wikström és munkatársai [J. Med. Chem. 25, 925-931 (1982)] a fenti képletnek megfelelő olyan dopaminerg tulajdonságú vegyületekről számolnak be, amelyek képletében Ys hidrogénatom, Y1 7-, 8-, 9- vagy 10-helyzetű hidroxilcsoport és R1 n-propil- vagy n-butilcsoport. Ezek a vegyületek azonban mind a preszinaptikus, mind a posztszinaptikus dopamin receptorokat izgatják. Az említett hidroxil-származékokat a megfelelő metoxivegyületek demetilezésével állítják elő. A metoxivegyületek előállításához olyan közbülső vegyületeket alkalmaznak, amelyek képletében Y® hidrogénatom, Y1 metoxicsoport és R1 hidrogénatom. A 20 44 172 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat (B) általános képletű vegyületeket ismertet; a képletben R1 és Ra hidrogénatom vagy alkilcsoport, X1 két hidrogénatom vagy oxigénatom és Yt hidrogénatom, hidroxil- vagy alkoxicsoport. A vegyületek fájdalomcsillapító hatását említik meg. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiknak az idegrendszerre ható jelentős gyógyászati hatásuk van. Az (I) általános képletben az 1-szénatom és a 4-nitrogénatom egymáshoz képest transz-he'yzetben vannak; Y jelentése.hidroxilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy fenil-karbamoil-oxi-csoport és R hidrogénatom vagy (a) általános képletű csopoít, amelyben n értéke 3 vagy 4. A vegyületek szabad bázis vagy savaddfciós só alakjában hatékonyak, mint szelektív preszinaptikus dopamin receptor agonisták, ha emlősöknek — beleértve az embert is — adjuk be. A vegyületek tehát a humán gyógyászatban a központi idegrendszer bántalmai, elsősorban pszichotikus rendellenességek keze'ésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só: képzésére mind szerves, mind szervetlen savak használhatók. Példaképpen megemlítjük a kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, sósavat, citromsavat, ecetsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, etán-diszulfonsavat, szulfaminsavat, borostyánkősavat, ciklohexil-szulfaminsavat, maleinsavat és benzoesavat. A sókat könnyen előállíthatjuk ismert módszerek alkalmazásával. Az előnyös vegyületek egyik csoportjában Y hidroxilcsoport vagy íenil-karbamoil-oxi-csoport. Előnyösek azok a vegyületek is, amelyek képletében R hidrogénatom vagy 4-hidroó-butirilcsoport. A vegyületek további előnyös csoportjában Y hidroxilcsoport és R hidrogénatom vagy 4 hídroxi-butirílesöpört. Az (I) általános képletű vegyületek a telitett részben két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, amint azt a képletben csillagokkal jelöltük. A vegyületek gyógyászati hatását a transz-izomerekre adjuk meg. A tiszta enantiomerek, valamint elegyeik előállítása szintén c találmány tárgyát képezik. Az előnyös enantiomerek 4aS, lObS-konfigurációjűak. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerinti következő módszerek valamelyikével állíthatók elő. a) Egy (II) általános képletű étert — a képletben Ru 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport és R az előzőkben meghatározott — hasítással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Y hidroxilcsoport. A hasítást a (II) általános képletű vegyületnek savas nukleofil reagenssel, így vizes hidrogén-bromidda! vagy hidrogén-jodiddal, hidrogén-bromid és ecetsav elegyével, bór-tribromiddal, alumínium-trikloriddal, sósavas piridinnel vagy trimetil-szilil - jodidda 1, vagy bázikus nukleofil reagenssel, így CH3C6H4-Se vagy C2H5-S° anionnal végezhetjük. Ha Ra benzilcsoport, a hasítást reduktív úton, előnyösen hidrogénnel palládium vagy platina-oxid katalizátor jelenlétében is végezhetjük. Olyan (II) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rű metilcsoport, előál2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 2
