193576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidrobenzo f kinolin-származékok előállítására
193576 lítható a (IIA) általános képletű vegyületből a J. Med. Chem. 25, 925 ( 1982) közleményben ismertetett módszerrel. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ra 2-5 szénatomos alkilcsoport, analóg módon állíthatók elő megfelelően szubsztituált (11A) általános képletű vegypletekből. b) Egy (IV) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté hidrogénezünk, amelynek képletében R hidrogénatom. A hidrogénezést katalizátor, például palládium jelenlétében hajtjuk végre. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet a J. Med. Chem. 25, 925-931 (1982) közleményben ismertetett megfelelő metoxivegyület demetilezésével állítjuk elő, és ha Y hidroxilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, karbamoilezést vagy acilezést végzünk. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y hidroxilcsoport és R az előzőkben meghatározott, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében Y alkanoil-oxi-csoport vagy feni 1 - -karbamoil-oxi-csoport, a vegyületet alkalmas karbonsav-halogeniddel vagy karbonsav-anhidriddel vagy megfelelő fenil-karbonsav-halogeniddel bázis — ha R hidrogénatomtól eltérő —, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében vagy sav, például kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatva. A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. Az (I) általános képletű vegyület racém elegyét vagy az egyik enantiomerek részlegesen feldúsított elegyet enantiomer szétválasztásnak alávetve a kívánt (I) általános képletü enantiomert kapjuk. Az eljárást ismert módszerekkel valósíthatjuk meg. Ilyen módszerek magukban foglalják savak, így borkősav, 0,0’-dibenzoil-borkősav, mandulasav vagy kámfor- 10-szulfonsav tiszta enantiomerjeivel alkotott diasztereoizomer sók átkristályosítását. A képződött szabad bázisokat átalakíthatjuk savaddfciós sóikká,és a képződött savaddfciós sókat átalakíthatjuk a megfelelő bázisokká vagy más savaddfciós sókká. A találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is a találmány tárgyához tartozik. A gyógyászati gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket rendszerint perorálisan, rektálisan vagy injekcióban adjuk be gyógyszerkészítmények tormájában, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddfciós só, például hidroklorid, laktát, acetát, szulfamát, stb. alakjában gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti úi vegyületekre való hivatkozás — általánosan vagy specifikusan — magában foglalja a szabad amin-bázist és a szabad bázis savaddíciós sóit, kivéve ha a szövegösszefüggés, amelyben a meghatáro3 zást használjuk, például a példákban, a szeles értelmezéssel összeférhetetlen. A gyógyszerkészítményekben alkalmazott hordozóanyag szilárd, félszilárd vagy folyékony hfgítóanyag vagy kapszula. Rendszerint a hatóanyag a készítmény 0,1-99 tömeg%-nyi, előnyösen 0,5-20 tömeg%-nyí mennyiségét alkotja injekciós készítményekben és 0,2-95 tömeg/^ perorális beadásra alkalma-s készítményeknél. A találmány szerinti hatóanyagokat perorális beadásra alkalmas egységnyi adag formájában tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előnyösen 2-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak; ezekben a készítményekben az adott hatóanyagot finomszemcséjű szilárd hordozóval, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulóz-származékkal, zselatinnal, és csúsztatóanyaggal, így magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilén-glikollal, viasszal, stb. keverjük össze, majd tablettákká préseljük. Ha bevont tablettákat készítünk, a fentiek szerint előállított magokat például arabmézgát, zselatint, talkumot, titán-dioxidot stb. tartalmazó tömény cukoroldattal vonjuk be. Más megoldás szerint a tablettákat bevonhatjuk illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal is. A bevonathoz színezéket is adhatunk, hogy különböző hatóanyagokat vagy különböző mennyiségű hatóanyagokat tartalmazó tabletták könnyen megkülönböztethetők legyenek. Zselatinból és például glicerinből álló lágy zselatin kapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák előállításához a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük össze. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyagot szilárd, porított hordozóanyaggal, igy tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (például burgonyakeményítővel, gabonakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékkal vagy zselatinnal granulált formában tartalmazzák. A perorális beadáshoz alkalmas folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók, például körülbelül 0,2-20 tömeg% hatóanyagot tartalmazó oldatok, amelyek fennmaradó része cukor, valamint etanol, víz, glicerin és propilén-glikol elegye. Ezek a folyékony készítmények adott esetben színezékeket, ízesítőanyagokat, szacharint és sűrítőként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak. Az injekció révén parenterális beadáshoz alkalmas oldatokat a hatóanyagnak vízoldható gyógyászatilag elfogadható sója vizes oldata képezheti, amely a hatóanyagot előnyösen körülbelül 0,5-10 tömeg% mennyiségben tartalmazza. Ezek az oldatok stabilizáló adalékokat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak és rendszerint különböző adagokat tartalmazó ampullák alakjában kerülnek forgalomba. A találmány szerinti vegyületek gyó4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
