193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
193573 jük, és 3 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,35 ml 2,98 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,01 mól ), és eközben a reak- Cióelegy hőmérsékletét —67°C alatt tartjuk. 0,59 g (0,01 mól) formaldehid-O-metil-oxim 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —70°C hőmérsékletre hűtjük, az oldathoz hozzáadunk 1,42 g (0,01 mól) bór-trifluorid-éterátot, és az így előállított komplex oldatát -70°C hőmérsékleten hozzáadjuk a fenti Grignard-reagens oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át —70°C és —76°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 3 perc alatt hozzáadunk 2 ml ecetsavat, ezután hagyjuk a reakcióelegyet felmelegedni, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml víz és 100 ml etil-acetát kétfázisú elegyében. Ekkor a vizes rész pH-ja 1,7. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 3,58 g súlyú, mézgaszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elejgyét használjuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 1,88 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 3:1 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta (ppm): 1,3 (s,CH3), 1,57 (s, CH3), 3,47 (m, NCH2), 3,58 (s, OCH3) ,4,0 (m, Cg-H) ,4,52 (s,C3-H) ,4,82 (d, J= = 1,7, C5-H), 5,33 (d, OCH2), 7,57 (s, C6H5). 5. példa 6béta-Bróm-6-alfa-(metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l.l-dioxid-benzil-észter A 4. példában leírt módon eljárva, és 26,17 g (0,0544 mól), a 3. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicilIánsav-l,l -dioxid-benzil-észterből' kiindulva nyerstermék formájában 27,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 10,7 g (hozam: 42,5%) terméket kapunk, op.: 107-109°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum /250 MHz/CDC!3/ delta (ppm): 1,28 (s, CH3), 1,59 (s, CH3), 3,54 (s, OCH3), 3,6 (okt'etÉ NCH2), 4,54 (s, C3-H), 4,95 (s, C5-H), 5,26 (q, OCH2), 5,99 (q, NH), 7,39 (s, C6H5). 6 6. példa 6béta-( Metoxi-amino-metil )-penicil lánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter 26 g (0,056 mól), az 5. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa-(metoxi-amino-metil ) - penicillánsa v -1,1 - dioxid-benzil-észter és 49,6 g (0,17 mól) tri(n-butil)-ón-hidrid 250 ml benzollal készült elegyét 2 7 órán át enyhén forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd acetonitrilben feloldjuk. Az oldatot tiszta hexánnal mossuk, elválasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, îluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon állás közben kikristályosodó olaj formájában 11,4 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, ap.: 99- 102°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta (ppm): 1,27 (s,CH3), 1,52 (s, CH3), 3,6 (s, OCH3), 3,67 (m, NCH2) ,4,55(s,C3-H) ,4,75 (d,J=4,C5-H) ,5,3 (d, OCH2), 7,53 (s, C6H5). 7. példa 6alfa-( Metoxi-amino-metil )-penicil lánsav-1,1- -dioxid-benzil-észter 5,73 g (0,015 mól), a 6. példában leírt módon előállított 6béta- (metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-benzil-észter 125 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,86 g (0,015 mól) 1,5-diazabiciklo[4.3.0] nonént, utána az elegyet 1 percig keverjük, majd hozzáadunk 3,6 g (0,06 mól) ecetsavat. További 2 perces keverés után az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szerves részt elválasztjuk, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 5,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az ‘H-NMR-spektrum alapján azonos a 4. példában leírt módon kapott, kromatografált termékkel. 8. példa 6béta-( Metoxi-amino-metil )-penicil lánsav-1,1 -dioxid 4,0 g (0,0105 mól), a 6. példában leírt módon előállított 6béta-(metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-benzil-észter 100 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyével készült oldatát 3,0 g, 50% vizet tartalmazó, 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, 4,053.105 Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Utána a katalizátort diatomaföld segítségével kiszűrjük, és a szűrletből a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A vizes maradékból a terméket kiszűrjük, Ny módon 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 196-198°C. IR-spektrum (KBr): 1778, 1743 cm-1 9. példa 6béta-( Metoxi-amino-metil )-penicil lánsav-1,1 -dioxid-nátrium-só A cím szerinti vegyületet kvantitatív hozammal úgy állítjuk elő, hogy a 8. példá-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
