193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
ban leírt módon előállított 6béta-(metoxi-a minő-me ti 1) -penicillánsav- 1,1-dioxidot feloldjuk víz és aeeton 10:1 arányú elegyében az oldat pH-ját egy egyenértéknyi mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 7-re állítjuk, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk. lH-NMR-spektrum (D20).delta (ppm): 1,43 (s, CH3), 1,57 (s,CH3),3,55 (s,OCH3),4,22 (s,C3- -H), 5,0 (d, J =4, C5-H). 10. példa 6alfa-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1- -dioxid 4,7 g (0,0123 mól), a 4. vagy 7. példában leírt módon előállított 6alfa-(metoxi-amino-metiI)-peniciIlánsav-l,I-dioxid-benzil-észtert a 8. példában leírt módon hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, Ily módon ragacsos, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,70 (futtató elegy: aeeton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye). Ezt a terméket teljes egészében felhasználjuk a következő példában leírt reakcióban. 11. példa 6alfa-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l ,1- -dioxid-náírium-só A 9. példában leírt módon eljárva a 10 példában leírt módon előállított 6alfa- ( me to x i-a mi no-me ti I ) - penicillánsav -1,1 - dioxid teljes mennyiségét a cím szerinti vegyületté alakítjuk. Súlya: 3,2 g. 'H-NMR-spektrum (DsO) delta (ppm): 1,43 (s, CH3), 1,57 (s,CH3) ,3,42 (m,CH2) ,3,53 (s,OCH3) 3,86 (m,C6-H),4,2 (s,C3-H),4,95 (d,J = l,7,C5- -H). lR-spektrum (KBr): 1777, 1621 cm . 9 12. példa 6alfa- és 6béta-(IWetoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid keveréke 2,0 g (4, 34 millimól), az 5. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa-(metoxi-a mi no-met il ) -penicillánsav-1,1 - dioxid-benzil-észter és 1 g nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével készült oldatát 2 g, 50% vizet tartalmazó, 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 4,053.105 Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradék vizes oldat pH-ját híg sósavval 7,4- -ről 5,5-re állítjuk, majd fagyasztva szárítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ennek során először aeeton és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva eltávolítjuk a kevésbé poláros szennyezéseket, majd a terméket aeeton és metanol 17:3 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon a cím szerinti két vegyület körülbelül 1:1 arányú keverékét kapjuk, súlya: 220 mg. 6 'H-NMR-spektrum (250MHz/DMSO-d6/ delta (ppm): 1,31 (s, CH3), 1,33 (s, CH3), 1,42 (s, CH3), 1,45 (s, CH3), 3,39 (s, OCH3), 3,41 (s, OCH3), 4,9 (m, Cs-H). IR-spektrum (KBr): 1785, 1613 cm-1. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: 2-butanon, víz és ecetsav 6:2:1 arányú elegye). 13. példa 6alfa-(Amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid 0,5 g (0,0013 mól), a 4. vagy 7. példában leírt módon előállított 6a 1 fa - (metoxi-amino-metil) -penicillánsav -1,1 - dioxid-ben zil-észter 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyé'•el készült oldatát 500 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 4,053.10s Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, a reakciót vékony"éteg-kromatográíiás vizsgálattal követjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér >zínü, szilárd anyag formájában az autentikus mintával minden tekintetben azonos, cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR spektrum (D20) delta (ppm): 1,42 (s, CHß), 1,57 (s, CH3), 3,55 (m, CH2), 3,97 (m, C6- -H), 4,22 (s, C3-H), 4,98 (d, J=l,7, C5-H). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aeeton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye). 0,28 g, a 27. példában leírt módon előállított 6alfa- (benziloxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észtert a fentihez hasonló módon alakítunk a cím szerinti vegyületté, amelyet úgy tisztítunk tovább, hogy vízben feloldjuk, a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, majd a vizes részt aktív szénnel kezeljük, és a vizet tetrahidrofurán segítségével ledesztilláljuk. Ily módon 0,08 g tisztított terméket kapunk. 14. példa 6béta-(Amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid A 13. példában leírt módon eljárva, és 130 mg, a 6. példában leírt módon előállított 6béta- (metoxí-amino-metil) -penicillánsav- 1,1 -dioxid-benzil-észter 15 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyével készült oldatát 200 mg Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezve a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely azonos az autentikus mintával. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aeeton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum (D20) delta (ppm): 1,47 (s, CH3),1,6 (s,CH3),3,81 (m,CH2),4,43(s,C3-H), 5,33 (d, J=4, Q-H). 15. példa 6alfa- és 6béta-(Amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid keveréke 110 mg (0,24 millimól), ac 5. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa- (metoxi-amino-metil) -penicillánsav -1,1 - dioxid-benzil-észter és 20 mg (0,24 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml tetrahidro-10 193573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
