193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
Kívánt esetben használhatjuk e módszereket arra, hogy a reakcióelegyből közvetlenül a sót különítsük el, anélkül, hogy előzőleg a szabad savat elkülönítenénk. Amint ezt a fentiekben említettük, az (I), (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek, valamint az (I) és (II) általános képletü vegyületek keverékei, továbbá a (III) és (IV) általános képletü vegyületek keverékei (amelyek a fenti meghatározás értelmében megfelelnek a (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) és (XIII) általános képletű vegyületeknek, valamint a (VIII) és (IX) általános képletü vegyületek keverékeinek, továbbá a (XI) és (XII) általános képletü vegyületek keverékeinek többféleképpen felhasználható arra a célra, hogy e vegyüieteket Raney-nikkel mint katalizátor jelenlétében hidrogénezve a (VI) és (VII) általános képletü 6-amino-metil-származékokat, valamint ezek keverékeit állítsuk elő. Ezt a hidrogénezést a fentiekben leírt körülmények között (a fent megadott hőmérsékleten, nyomáson és oldószerekben) végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a nemesfémkatalizátor helyett Raney-nikkel katalizátort használunk. Különféle aktivitású Raney-nikkel katalizátorok a kereskedelemben beszerezhetők vagy az irodalomban részletesen leírt módszerekkel előállíthatók. A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen a nagyobb aktivitású Raney-nikkel katalizátorokat használjuk, például a W-5, W-6 és W-7 jelzésű katalizátorokat [lásd House, „Modern Synthetic Reactions" (Modern szintetikus reakciók), 2. kiadás, 1972, 6. oldal); vagy a kereskedelemben kapható Raney-nikkel készítmények, például a Davison Specialty Chemical Co. (Division of W. R. Grace and Company), Baltimore, Maryland cég által 2400, 2800 és 3200 jelzéssel ellátott készítményeket; vagy pedig a DeGussa Corp., Metal and Catalyst Division, Peterborough, N.J. cég által forgalomba hozott, molibdénnel aktivált Raney-nikkelt. Azt, hogy egy Raney-nikkel katalizátor valamely adott típusa aíkalmas-e a jelen találmány szerinti eljáráshoz, egyszerűen, egyetlen kísérletben meghatározhatjuk. A jelen találmány szerinti (VI) és (VII) általános képletü vegyületek béta-laktamázgátló hatásúak. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő valamennyi műveletet - ha külön másképp nem adjuk meg — szobahőmérsékleten végezzük; az összes hőmérséklet-értékét °C egységekben adjuk meg; az oldatokat minden esetben vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; az oldószereket mindig csökkentett nyomáson desztilláljuk le; továbbá az 'H-NMR-spektrumokat (proton magmágneses rezonancia-spektrumokat) 60 MHz térerősségnél vesszük fel, belső standardként tetrametil-szilánt (TMS) használva. 5 4 1 példa 6alfa-Bróm-penicillánsav-l,l-dioxid 117.3 g (0,3 mól) 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid, 600 ml víz és 400 ml etil-acetát kétfázisú elegyéhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 75,6 g (0,9 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 37,5 g (0,36 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd pH-ját tömény sósavval 3,7-ről 1,5-re állítjuk. Utána a vizes részt elválasztjuk, és egyszer 400 ml tiszta etil acetátta 1 kirázzuk. Az egyesített, szerves részeket telített nátrium-klorid-oldatta! mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 72 g (hozam: 76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137°C. 'H-NMR-spektrum (D20-NaHC03) delta ppm) : 1,48 (s, CH3), 1,62 (s, CH3), 4,28 (s, C3-H), 5,12 (d, J= 1,7, C6-H), 5,37 (d, J=l,7, <VH). ?.. példa 6alfa-Bróm-penicillánsav-l ,1 -dioxid-benzil-észter 24.3 g (0,0779 mól), az 1. példában leírt módon előállított 6alfa-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxid 75 ml dimetil-formamiddal készült rldatához hozzáadunk 7,87 g (0,0779 mól) trietil-amint és 13,32 g (0,0779 mól) benzil-bromidot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 250 ml vízre öntjük, és kétszer 700 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített rzerves részeket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután inegszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 28,8 g (hozam: 92%) terméket kapunk, op.: 72-74°C. H-NMR-spektrum (CDC13) delta (ppm): 1,27 (s, CH3), 1,53 (s, CH3), 4,53 (s, C3H), 4,8 (d, J = 1,7, C„-H), 5,27 (d, J=l,7, Q-H), 5,3 (d, CHa). 7,5 (s, C6H5). 3. példa 6,6-Dibróm-penicillánsav-l ,1 -dioxid-benzilészter A 2. példában leírt módon eljárva, és 39,2 g 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyü'etet. Ily módon 37 g (hozam: 77%) nyers*erméket kapunk, op.: 134-136°C, az átkris‘ályosított termék op.-ja: 146-148°C. H-NMR-spektrum (CDC13) delta (ppm): 1,27 (s, CH3), 1,55 (s, CH3),4,62 (s, C3-H), 5,13 (s, C6-H), 5,3 (d, CH2), 7,46 (s, C6H5). 4. példa 6alfa-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 4,02 g (0,01 mól), a 2. példában leírt mólon előállított 6alfa-bróm-penicillánsav- 1,1-dioxid-benzil-észter 75 ml vízmentes ‘etrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában, —75°C hőmérsékleten kever6 193573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
