193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
zésen olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy a termékekkel nem lép olyan kölcsönhatásba, amelynek eredményeképpen a kívánt termék hozama lényegesen csökkenne. A jelen hidrogenolízishez oldószerként különösen jól alkalmazhatjuk a vizes tetrahidrofuránt. Katalizátorként előnyösen csontszénre mint hordozóra felvitt palládiumot használunk. Az olyan (I) vagy (11) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R jelentése benzilcsoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket vagy ezek keverékét, ahol R1 jelentése valamely fenti észterképző csoport, enyhe, laboratóriumi körülmények között elhidrolizáljuk. Ezt a hidrolízist valamely vizes oldószerben, enyhe körülmények között (például 8 és 10 közötti pH-tartományban, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten) végezzük, hogy így a bomlási reakciókat a lehető legkisebb mértékűre szorítsuk vissza. Az R1 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó,(I) általános képletű vegyületeket, valamint a (III) vagy (V)'általános képletű vegyületeket, amely utóbbiak a fenti meghatározás szerint a (XIV) általános képletű vegyületek körébe tartoznak, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XV) általános képletű vegyületeket először —50°C és —100°C közötti hőmérsékleten, egy éterszerű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű egyszerű Grignard-reagenssel, mint például metil-magnézium-bromiddal vagy -kloriddal reagáItatjuk, és így az egyes helyettesítők térállásának retenciója mellett a megfelelő C-6 Grignard-származékhoz jutunk. E származék fenti módon kapott oldatát ezután (azonnal vagy 60 percen belül) ugyanebben a hőmérséklet-tartományban lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű RO-N=CH2 általános képletű, ahol R jelentése a fenti, vegyülettel és lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű — adott esetben valamely éterszerű (általában a fentivel azonos) oldószerben előre feloldott, és —-50°C és — 100°C közötti hőmérsékletre lehűtött — bór-trifluoriddal reagáltatjuk. Az (I) vagy (III) általános képletű 6-alfa-származékokat előállíthatjuk a (II) vagy (IV) általános képletű, megfelelő 6-béta-származékokból is, oly módon, hogy ez utóbbiakat valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, mint például diklór-metánban, körülbelül 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, és célszerűen szobahőmérsékleten lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-énnel kezeljük. A (II) vagy (IV) általános képletű 6-béta-származékokat úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű, megfelelő 6-béta-bróm-származékokat (amelyek a fenti meghatáro3 zás szerint olyan (XIV) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése brómatom) tri- (n-butil)-ón-hidriddel redukáljuk. Ezt a redukciót általában a hidrid fölöslegével (például 2-4 egyenértéknyi mennyiségével) hajtjuk végre, valamely a reakcióra nézve semleges oldószerben, mint például benzolban, 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten, és célszerűen a benzol forrpontján. A tri-(n-butil )-ón-hidriddel végzett ezen redukció körülményei között az (V) általános képletű vegyületek 6-alfa-bróm-epimerjei is a jelen találmány szerinti (II) és (IV) általános képletű 6-béta-származékokká alakulnak. A jelen találmány szerinti eljárásban használt kiindulási észtereket a mono- vagy dibróm-penicillánsav-származékokból állítjuk elő, mégpedig a penicillinszármazékok kémiájában szokásos módszerekkel, például oly módon, hogy valamely (XVI) általános képletű, ahol X jelentése a fenti, sav valamely sóját egy R5 Q általános képletű, ahol R5 jelentése a fenti, és Q jelentése valamely lehasadó csoport, mint például halogenid vagy szulfonsav-észtercsoport, vegyülettel reagáltatjuk. Ilyen R5 Q általános képletű vegyületek például a pivalinsav- (klór-metil ) -észter, ecetsav- (bróm-metil ) - -észter, 1 - (etoxi-karboniloxi) -etil-klorid (szénsav fél-etil-ész tér-fél- ( 1 - klór-etil ) -észter), benziI-klorid, benzil-bromid, metán-szulfonsav-benzil-észter. A sav sóját elkészíthetjük előre is, vagy előállíthatjuk közvetlenül a reakcióelegyben. Ilyen sók például a trietil-amin-sók, a nátrium-sók és előnyösen a tétrabuti 1 - -ammónium-sók. A 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l-dioxidot és származékait előnyösen egy új módszerrel, oly módon állítjuk elő, hogy a 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot és származékait nátrium-hidrögén-szu!fittaI redukáljuk. Ez az eljárás, amelyet az alábbiakban példával szemléltetünk a Pirié és Weeks mint feltalálók által a jelen bejelentesse! egyidejűleg benyújtott, (Docket No. P.C. 6708) sorszámú, „Eljárás dibróm-penicillánsav és származékai debrómozására” című amerikai szabadalmi bejelentés tárgyát képezi. A jelen találmány szerinti, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek fentiekben meghatározott, gyógyászatilag elfogadható, kationós sóit ugyancsak egyszerűen, önnagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például eljárhatunk oly módon, hogy a Kationnak megfelelő hidroxid, karbonát vagy hidrogén-karbonát, vagy pedig a megfelelő imin egy egyenértéknyi mennyiségét lassan hozzáadjuk a karbonsav valamely szerves vagy vizes oldószerrel készült, előnyösen lehűtött (például 0°C és 5°C közötti hőmérséketű), erélyesen kevert oldatához. Ezután a hót úgy különítjük el, hogy az oldószert le-lesztillátjuk és/vagy az elegyhez hozzáadunk egy olyan oldószert, amely a sót nem oldja. 4 3 193573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
