193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
193573 2 A jelen találmány tárgya eljárás 6a- és 6ß- (amino-metil ) -2,2-dimetil-penam - karbonsav- 1,1 -dioxid-származékok előállítására. A ß-Iaktamaz enzimeket gátló anyagok (inhibitorok) a gyógyászati hatóanyagok egy fontos, olyan csoportját képezik, amelyeket a szokásos, ß-laktämväzas antibiotikumokkal (penicillinekkel és cefalosporinokkal) kombinálva az ilyen antibiotikumokkal szemben a ß-laktamäz-enzimek termelése révén rezisztens mikroorganizmusok ellen alkalmazhatunk. A kívánatos ß-laktamäz enzimgátló hatást mutató, ismert vegyületek és ezeknek az élő szervezetben el hid rolizá ló észterei, például a penicillánsav-1,1 -dioxid (Barth, 4 234 579 számú amerikai szabadalmi leírás), a különféle 6-ß- (hidroxi-metil)-penicil lánsav-1,1 -dioxid-származékok (Kellogg, 4 287 181 számú amerikai szabadalmi leírás), a 6-a- és 6-ß- (benzil-amino-metil) -penicil Ián sav-1,1 -dioxidok (a Barth, mint feltaláló által 1982. június 14-én benyújtott, a jelen leírással rokontárgyú, 388 323 sorszámú amerikai szabadalmi bejelentés), és a 6-a- és 6-ß-(amino-metil ) - -penicillánsav-l,l-dioxidök (a Barthfmint feltaláló által 1982. október 21-én benyújtott, a jelen leírással rokontárgyú, 434 371 sorszámú amerikai szabadalmi bejelentés). A jelen találmány tárgya eljárás a-(VI) általános képletü vegyületek, a (VII) általános képletü vegyületek, valamint a (VI) és (Vll) általános képletü vegyületek keverékének előállítására, ahol a (VI) és (VII) általános képletben R‘ jelentése hidrogénatom (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-( l -4 szénatomos)-a 1 ki 1- vagy (1-4 szénatomos alkil ) -karbonil-oxi- ( 1 -4 szénatomos) -al ki besöpört, amely abban áll, hogy a) abban az esetben, ha a (VI) és (VII) általános képletben R' jelentése hidrogénatom, akkor valamely (VIII) általános képletü vegyületet, valamely (IX) általános képletü, vegyületet vagy a (VIII) és (IX) általános képletü vegyületek keverékét, vagy pedig valamely (X) általános képletü vegyületet, ahol a (VIII), (IX) és (X) általános képletben R jelentése a fenti, és R6 jelentése hidrogénatom vagy valamely szokásos, önmagában ismert, hidrogenolízis útján lehasítható karboxil-védőcsoport, Raney-nikke! mint katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; vagy b) abban az esetben, ha a (VI) és (VII) általános képletben R1 jelentése az említett, az élő szervezetben elhidrolizáló észteresítő csoport, akkor valamely (XI) általános képletü vegyületet, valamely (XII) általános képletü vegyületet vagya (XI) és (XII) általános képletü vegyületek keverékét, vagy pedig valamely (XIII) általános képletü vegyületet, ahol a (XI), 2 1 (XII) és (XIII) általános képletben R jelentése a fenti, és R7 jelentése az R1 jelentéseként megadott észteresítő csoport, Rahey-nikkel mint katalizátor jelenlétében hidrogénezünk A jelen találmány során kiindulási anyag kért használható (XIV) általános képletü, ahol R jelentése a fenti, R5 jelentése RT, vagy hidrogenolfzis útján lehasítható karboxil-védő esc port, és X jelentése hidrogénatom vagy brúmatom, vegyületek úgy állíthatók elő, hogy va amely (XV) általános képletü, ahol R5 és X jel intése a fenti, vegyületet egy éterszerü oldószerben —50°C és —100°C közötti hőmérsékleten lényegében egy égyenértéknyi mennyiségű mi tíl-magnézium-bromiddal vagy -kloriddal reagáltatunk, majd az így kapott oldatot — 50°C és —100°C közötti hőmérsékleten lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű R 9-N=CH2 általános képletü ahol R jelentése a fenti, vegyülettel és lényegében egy egyénéi téknyí mennyiségű — adott esetben az éterszerü oldószerben előre feloldott és —50°C és- 100°C közötti hőmérsékletre előre lehűtött— b ór-trifluoriddal reagáltatjuk. A bór-trifluoridot, miután éterszerü oldószerben használjuk, kényelmesen alkalmazhatjuk dietil-éterrel képzett komplexe (bór-1 rifluorid-éterát) formájában. Az olyan (I) vagy (II) általános képletü kiindulási vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R jelentése benzilcsoporttól eltérő, könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy í megfelelő (III) vagy (IV) általános képletü vegyületeket vagy ezek keverékét, vagy pedig az (V) általános képletü, ahol az R^csoport hidrogenolfzis útján lehasítható, vegyületeket nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogenoliáljuk. Az említett hidrogenolfzist enyhe körülmények között, a penicillínszármazékok kémiájában jól ismert módszerekkel végezzük. E célból a kiindulási vegyületet valamely, a •eakcióra nézve semleges oldószerben hidrogénnel reagáltatjuk, mégpedig valamely, adott esetben oxidja vagy sója formájában, vagy pedig valamely hordozóra, mint például szénre, egy alkáliföldfém-karbonátra vagy alurnínium-oxidra felvitt formában lévő nemesfém katalizátor, mint például palládium, platina vagy ródium jelenlétében. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű (például 0°C és 50°C közötti), de előnyösen 25°C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgosunk, hogy ezáltal a hőbomlást a lehető legkisebb mértékűre szorítsuk vissza. A nyomás széles határok között (az atmoszférikusnál kisebb nyomástól 107 Pa nyomásig) változhat, de előnyösen, és kényelmi okokból általában 1.105 Pa és 7.105 Pa közötti nyomáson dolgozunk. A reakcióra nézve semleges oldószer forrpontja előnyösen viszonylag alacsony, hogy csökkentett nyomáson könnyen le lehessen desztillálni. A jelen leírásban a „reakcióra nézve semleges oldószer" kifeje-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
