193569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tri- és tetrapeptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 193569 2 A találmány tárgya eljárás az ember- és állatgyógyászatban egyaránt hasznos gyógyhatású új peptidek, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek,valamint savaddiciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek az ember- és állatgyógyászatban egyaránt, értékes fájdalomcsillapító hatásuk alapján hasznosíthatók. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkii- vagy amidinocsoport, R2 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamilcsoport, -X2 jelentése (a) általános képletű D-konfigurációjú csoport, amelyben m jelentése 3 vagy 4, Z1 és Z2 jelentése lehet azonos vagy különböző, és mindegyik lehet hidrogénatom, halogénatorh, nitro- vagy trifluor-metil-csoport és legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, és n jelentése 0, 1 vagy 2, feltéve, hogy ha R3 jelentése karbamilcsoport, n jelentése mindig 1. X2 előnyös jelentései a következő D-csoportok: arginil (m=3) és homoarginil (m=4). Z1 és Z2 halogéncsoportok előnyös jelentései fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A hatásos mértékű fájdalomcsillapítás régóta tárgya a legkülönbözőbb kutatásoknak, amelyek során nagyszámú fájdalomcsillapító szert vizsgáltak meg ember- és állatgyógyászati felhasználásra. Ezekről a szerekről megállapították, hogy hatásukat két különböző mechanizmus szerint — amelyek közül vagy mindkettő, vagy csak az egyik hat — fejtik ki. Az egyik ilyen mechanizmus szerint a gyógyszerek úgynevezett központi fájdalomcsillapító hatásúak, és hatásukat a központi idegrendszer receptorainak tulajdonítják (agy és gerincvelő), míg a perifériális fájdalomcsillapítók más mechanizmus szerint ható szerek és működésüket e rendszeren kívüli területeken fejtik ki. A központi közvetítéssel ható szerek közé tartoznak például a morfin, a heroin és más opiod jellegű vegyületek (lásd például Goodman és Gilman, „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, 6. kiadás (1980), Macmillan Publishing Co., 22. fejezet 494—534). Ezek a vegyületek igen hatásosak erős és makacs fájdalmak esetében, így például rákos megbetegedések, műtétek utáni fájdalmak vagy szülési fájdalmak esetében. Ismeretes továbbá, hogy ezen szerek ismételt adagolása esetében H2NC/:HN/.Tyr.D - Arg.G fizikai függőség, gyógyszermegszokás, valamint a megvonással kapcsolatos jelenségek léphetnek fel (lásd például a fentiekbeh idézett könyv 23. fejezete, 535—584). A kutatá- 5 sok során kimutatták, hogy ezek a jelenségek, valamint a további káros mellékhatások, mint például a légzési nehézségek, összefüggnek a központi idegrendszerrel és kapcsolatban vannak a gyógyszerek erősségével. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek perifériális típusú fájdalomcsillapítók, és így nem opiod jellegűek. Hughes és munkatársai 1975-ben beszámoltak (Nature, 1975, 225, 577—579) szerke- 15 zetileg hasonló pentapeptidről, amelyek erős opiát agonista hatásúak, és amelyek neve metionin-enkefalin és leucin-enkefalin. Ezek1 nek, valamint számos analógjuknak tulajdonságát megvizsgálva, megállapították, hogy 20 farmakológiai tulajdonságaik igen hasonlóak az opiodok tulajdonságaikhoz. Különösen kimutatható volt, hogy fájdalomcsillapító hatásmechanizmusuk alapján a fizikai függőség és a megszokás jelensége esetükben is 25 fentáll (Wei, J. Pharmacolog. Exp. Ther., 216, 12—18, 1981), továbbá a kereszt-megszokás opiodokkal (Waterfield et. al., Nature, 1976, 260, 624—625), valamint légzési nehézséget is okoznak [Isom és mtársai, Pharma- 30 col. 21/3, 198 (1979)]. Ezzel ellentétben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű peptidek csak perifériális fájdalomcsillapító hatásúak. A vegyületek központi fájdalomcsilla- 35 pí tó hatással nem rendelkeznek, légzési nehézséget nem okoznak, és csak igen kis mértékű a veszélye a fizikai függőségnek és megszokásnak. Ezeket az előnyöket,valamint specifikus hatásukat annak tulajdonítjuk, 40 hogy a vegyületek egyáltalán nem kereszteződnek vér-liquorgáttal [blood/brain barrier]. Az (I) általános képletű vegyületek alcsoportjai közül megemlítjük azokat a vegyü- 45 leteket, amelyekben i) R1 jelentése amidinocsoport, ii) R2 jelentése etilcsoport, iii) R3 jelentése hidrogénatom, iv) X2 jelentése D-arginil-csoport, 50 v) Z1 és Z2 jelentései közül az egyik hidrogénatom, a másik nitrocsoport vagy fluoratom, előnyösen a 4-es helyzetben, vi) n jelentése T. Az (1) általános képletű vegyületek továb- 55 bi előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése amidino- és R3 jelentése karbamilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előgQ nyösek például a következő vegyületek: /.N/C2H5/.CH2.CH2-C6Hv-N02 H2NC/:HN/.Tyr.D-Arg.Gly. EtPhe/4F/.NH2 H2 NC / : HN/-Tyr-D-Arg-Gly-Er.Phe ( 4F) -NH2 H2 NC/:HN/-Tyr-D-Arg-Gly-N:C2H5)-CH2-C6Hi4-5F 2
