193569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tri- és tetrapeptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány leírása során alkalmazott rövidítések azonosak a szakterületen általánosan alkalmazott rövidítésekkel [például Biochem. J. (1972) 126, 773—780], Az eddigi, valamint a további hivatkozásokban a királis aminosavak konfigurációja, hacsak másként nem jelöljük, L-konfiguráció. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű peptidek savaddíciós sóinak biológiai aktivitása a peptid-résznek tulajdonítható, így a sók előállításához alkalmazott savak fajtájának lényegében nincs különösebb jelentősége, bár a farmakológiailag elfogadható savakat előnyben részesítjük. Ilyen savak például a következők: sósav, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav, kénsav, borkősav, ecetsav, citromsav, maleinsav, tejsav, fumársav, benzoesav, glikolsav, gulonsav, borostyánkősav és arilszulfonsavak, mint például p-toluolszulfonsavak. A farmakológiailag elfogadható, valamint egyéb savakkal alkotott sók a peptidek elválasztásánál és tisztításánál is alkalmazhatók, és természetesen a farmakológiailag nem elfogadható sók ismert eljárásokkal farmakológiailag elfogadható sókká alakíthatók át. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű peptidek fájdalomcsillapító hatását és különösen szelektív perifériális hatásúkat a következő vizsgálatokkal bizonyítottuk. (1) Mind a meleg-lemezes (hotplate) vizsgálat [Woolfe és MacDonald, J. Pharmacol. Exp.Ther., 80, 300, ( 1944) ],valamint az irritálószer-kiváltotta rángatódzás vizsgálat [Vander Wende és Margolin, Fed.Proc., 15, 494 (1956)] ismert eljárások a szakterületen a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára. Minthogy ez utóbbi vizsgálatnál a fájdalomcsillapítás kiinduló helye vagy centrális vagy perifériális, várható, hogy a meleg-lemezes vizsgálatnál az csak centrális lehet. A találmány szerinti eljárással előállított peptidek fenti eljárásokkal való vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy azok sokkal hatásosabbak a rángatódzási vizsgálat során, mint a meleg-lemezes vizsgálatnál parenterális (azaz perifériális) adagolás esetén, azaz adott hatás eléréséhez a vizsgálatok során alacsonyabb dózis elegendő volt, jelezve a perifériás jellegű hatásmechanizmust. (2) A találmány szerinti eljárással előállított peptidek által kiváltott fájdalomcsillapító hatás kialakulása mind a meleg-lemezes, mind a rángatódzási vizsgálat esetében parenterális adagolást alkalmazva azt mutatja, hogy e vegyületek igen lassan és igen kis mértékben hatolnak be a vér-liquorgátba. (3) A találmány szerinti eljárással előállított peptidek a rángatódzási vizsgálatok során perifériás (parenterális) adagolás esetén antagonista hatást mutatnak perifériásán (parenterálisan) adagolt kvaterner opioid N-ailil-normorfin metiodiddal [N-metil-nalorfin, Koczka és munkatársai, Acta Chim, Acad, 3 Sei. Hung., 51, 393 (1967)], azaz a peptidekbő! azonos hatás eléréséhez nagyobb mennyiség szükséges opioidok jelenlétében, mint nélkülük. Mivel a kvaterner vegyület vér-liquorgátba való behatolása minimális [Tavani és munkatársai, European J. Pharmacol. 59, 151 —154, (1979)], mind a peptid kiváltotta fájdalomcsillapító hatás, mind az antagonista hatás a perifériás szinteken megy végbe. A találmány szerinti eljárással előállított peptidekről a fentieken túlmenően megállapítottuk, hogy még hasmenéscsökkentő és köhögéscsillapító hatással is rendelkeznek, melyeket ismert farmakológiai eljárásokkal vizsgáltunk. Az (I) általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik előállítását hasonló szerkezetű vegyületek irodalomból ismert előállítási eljárásaihoz hasonló eljárásokkal állítjuk elő. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a következő irodalmi helyeken: a' Schroder és Luebke, „The Peptides“ (Academic Press, 1965), b.) Stewart és Young, „Solid Phase Peptide Synthesis“ (W H Freeman és Co., 1969), c» Bellean és Malek, J Am.Chem.Soc. 90: 165, 1968, d) Beyerman, Helv. Chim. Acta 56: 1729, 1973, e) Tilak, Tetrahedron Letters 849 (1970), ft „Methoden der Organischen Chemie“ (Houben-Weyl), Vol. 15, „Synthese von Peptiden“, 1. és 2. rész (Georg Thieme Verlag, 1974), g) „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology“, Gross, E. és Meienhofer, .J. eds., 1—4. kötet (Academic Press, 1979), 1 ) „Peptides: Syntheses, Physical Data“, Voelter, W. és Schmid-Siegmann, E., 1—6. kötet (Georg Thieme Verlag, 1983), i) Atherton, E. et al., Bioorganic Chem. 8, 351—370 (1979). j) Sheppard, R. C., Chemistry in Britain, 402— 414 (.1983), k) Atherton, E. et al., J.C.S. Chem. Comm., 1151 — 1152 (1981). (1) Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egyik út, ha a megfelelő amínosavakat kapcsoljuk a kívánt sorrendben valamely ismert peptid szintézis vagy szilárd fázisú reakció egyikével, vagy pedig először előállítjuk, majd azután kapcsoljuk az egyes alegységeket. A reakciókat úgy vihetjük végbe, hogy például aktiváljuk a kapcsolandó aminosavak karboxilcsoportját és védjük a nem reagáló amino-, illetve karboxilcsoportokat. Ezen reakciók részletes leírása, a megfelelő védőcsoportok, az alkalmas reakciókörülmények ismertetése (mind a kapcsolási, mind a védőcsoportok eltávolítására vonatkozó reakciókra vonatkozóan), megadva minimális racemizálódás feltételeit, megtalálhatók a fentiekben idézett irodalmi helyeken. A fentiek szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha (II) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 jelenté-4 3 193569 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
