193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566-karbonsav-dihidroklorid-monohidrátot (26. köztitermék) kapunk. 245,8 súlyrész 4-(etil-amino)-4-piperidin-karbonsav-dihidroklorid-monohidrát és 1800 súlyrész víz elegyéhez keverés közben 149,5 súlyrész nátrium-hidroxidot, majd ezután 1080 súlyrész tetrahidrofuránt adunk. 5°C-ra hűtése után a reakcióelegyhez 2 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 187,5 súlyrész klórhangyasav-fenil-metilésztert. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 5°C-on 4 órán át keverjük, majd kétszer 350—350 súlyrész dipropil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezután ecetsavval semlegesítjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és 2000 súlyrész vízben forraljuk. Közel 50°C- ra hűtés után a terméket kiszűrjük, majd etanollal mossuk, és szárítjuk. így 223 súlyrész (78%) mennyiségben 4-(etil-amino)-1-- (feníl-metoxi-karbonil) -4-piperidin-karbonsavat (27. köztitermék) kapunk. 153,2 súlyrész 4-(etil-amino)-l-(fenil-metoxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsav 1900 súlyrész 1,4-dioxánnal készült szuszpenzióját keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forráspontig melegítjük, majd ezután lassan foszgént vezetünk bele. A forrásban tartott szuszpenzión 2 órán át lassú ütemben foszgént buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet keverés közben lehűlni hagyjuk és ezt követően két órán át száraz nitrogéngázt vezetünk át rajta. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot benzollal bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 4-meíil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, fgy 112 súlyrész (67,5%) mennyiségben a 127,5°C olvadáspontú 1 -etil-2,4-dioxo-3-oxa-1,8-diaza-spiro [4,5] dekán-8-karbonsav-fenil-metilésztert (28. köztitermék) kapjuk. 13. példa Keverés közben 403 súlyrész 3-(fenil-metil-amino)-vajsav-etilészter és 160 súlyrész etanol elegyéhez visszaíolyató hűtő segítségével végzett forralás mellett cseppenként hozzáadunk 100 súlyrész 2-propén-karbonsav-etilésztert. Az így kapott elegyet keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás alatt tartjuk egy éjszakán át, majd cseppenként hozzáadunk további 100 súlyrész etil-propénoátot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben további 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd bepároljuk. így maradékként olaj formájában etil-N-(2-(etoxi-karbonil)-l-metil-etil)-N-(fenil-metiI)-ß-alanin és etil-N- (2-etoxi-karbonil-etil)-N- (fenil-metil) -ß-alanin elegyét kapjuk. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 17 súlyrész nátrium-karbonáttal keverjük 900 súlyrész triklór-metánban, majd az elegyhez cseppenként hozzáadunk 217 súlyrész którhangyasav-etilésztert. Az adagolás befejezése után a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és 29 bepároljuk. A maradékot híg sósavoldattal extraháljuk. Az így kapott vizes savas fázist diizopropil-éterrel mossuk. A szabad bázist ezután ammónium-hidroxiddal végzett kezelés útján szabadítjuk föl. Diizopropil-éterrel végzett extrahálást követően az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így maradékként 264,5 súlyrész mennyiségben etil-N-(2- (etoxi-karbonil)-l-metil-etil) -N-(fenil-metil)-ß-alanint (29. köztitermék) kapunk. 192,8 súlyrész etil-N-(2-(etoxi-karboni!)-l-meti!-etil)-N-(fenil-metil)-ß-alanin és 280 súlyrész abszolút etanol elegyét hidrogénező edényben keverjük, majd hozzáadunk 45 súlyrész sósavoldatot. Hűtés után a reakcióelegyhez 10 súlyrész 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten addig rázzuk, míg az 1 ekvivalens hidrogéngázt felvesz. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így olajos maradékként 150 súlyrész mennyiségben etil-N-(2-(etoxi-karbonil)-l-metil-etil)-ß-alanin-hid' rokloridot (30. köztitermék) kapunk. 105 súlyrész etil-N-(2-(etoxi-karbonil)-l-metil-etil)-ß-atanin, 63,8 súlyrész N,N-dietil-etil-amin és 1200 súlyrész triklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadunk 61,4 súlyrész klórhangyasav-etilésztert, majd az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióélegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet diizopropil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így maradékként 114 súlyrész mennyiségben 3- - ( (etoxi-karbonil) - (2-etoxi-karboni 1 ) -etil ) - -amino)-vajsav-etilésztert (31. köztitermék) kapunk. 9,5 súlyrész fémnátriumból és 80 súlyrész etanolból előzetesen elkészített nátrium-etilát-oldathoz keverés közben 225 súlyrész d metil-benzolt adunk, majd az etanolt ledesztilláljuk és a maradékhoz cseppenként hozzáadjuk a 31. köztitermékből 97 súlyrész és 45 súlyrész dimetil-benzol elegyét. Az adagolást 110—120°C-on végezzük, amikor még m ndig etanol párolog el. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 50 súlyrész ecetsavat, majd 50 súlyrész vizet. Rövid ideig tartó keverést követően a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 54 súlyrész mennyiségben maradékként 2-metii-4-oxo-piperidin-1,3-dikarbonsav-dietilésztert (32. köztitermék) kapunk. A 32. köztitermékből 54 súlyrész és 42 súlyrész etán-dikarbonsav 300 súlyrész vízzel készült oldatának elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 40 órán át forraljuk, majd lehűtjük és triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, 30 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
