193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566 szűrjük és bepároljuk. így 28 súlyrész menynyiségben maradékként 2-metil-4-oxo-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (33. köztitermék) kapunk. 14. példa 111,5 súlyrész 4-amino-l-(fenil-metil)-4- -piperidin-karbonsav-etilészter, 50 súlyrész poli (oxi-metilén), 3 súlyrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 480 súlyrész etanol elegyét normál nyomáson és 50°C-on 5 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az így kapott oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal és ezután vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal felvesszük, majd ismét bepároljuk. így maradékként 117,9 súlyrész (96%) mennyiségben 4-(dimetil-amino) -1 - - ( fenil-metil ) -4-piperidin-karbonsav-etilésztert (34. köztitermék) kapunk. 40 súlyrész 34. köztitermék és 400 súlyrész etanol elegyét normál nyomáson és 50°C-on 4 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metil-benzollal felvesszük, majd ismételt bepárlást végzünk. így maradékként 21.2 súlyrész (76,8%) mennyiségben 4-(dimetil-amino) -4-piper id in-ka rbon sav-etil ész - tért (35. köztitermék) kapunk. 15. példa 19 súlyrész 7-oxa-biciklo [4.1.0] heptán, 21.2 súlyrész 35. köztitermék, 500 súlyrész víz és 400 súlyrész etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd 150 súlyrész térfogatra betöményítjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot hidroklorid sóvá alakítjuk dietil-éter és 2-propanol elegyéből 525 súlyrész mennyiségben. Az oldószert dekantáljuk, majd a maradékot dietil-éterben keverjük. Az utóbbi oldószert ismét dekantáljuk, majd a maradékot 240 súlyrész acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 40 súlyrész mennyiségben a 173,4°C olvadáspontú transz-4- (dimetil-amino) -1 - (2-hidroxi-ciklohexil) -4-piperidin-karbonsav-etilészter-dihidrokloridot (36. köztitermék) kapjuk. 25,06 súlyrész transz-4-(dimetil-amino) - -1 - (2-hidroxi-ciklohexil ) -4-piperidin-karbonsav-etilészter és 270 súlyrész tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben kis adagokban hozzáadunk 4,32 súlyrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót, amikor enyhén exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyet ezután 50°C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre viszszahűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 31 18 cseppenként 11,2 súlyrész jód-metánt adunk, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk és a forrásponton 2 órán át keverjük. Ezt követően további 0,8 súlyrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk kis adagokban, majd a reakcióelegyet ismét 50°C-ra melegítjük. Szobahőmérsékletre történő visszahűtést követően 2,28 súlyrész jód-metánt adagolunk, majd a reakcióelegyet forráspontján 2 órán át keverjük. Ezt követően hűtést végzünk, majd 200 súlyrész nátrium-klorid-oldatot adagolunk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist metil-benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen ismételten oszlopkromatografálásnak vetjük alá, az előbb említett eluálószert használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, így első frakcióként 6,26 súlyrész mennyiségben transz-4-(dimetil-amino)-l-(2-metoxi-ciklohexil) -4-piperidin-karbonsav-etilésztert kapunk. Az először említett oszlopkromatografálásnál a második frakciót is elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így második frakcióként 8,7 súlyrész mennyiségben kapjuk az előbb említett terméket, összhozam: 14,9 súlyrész (56,9%) transz-4-(dimetil-amino) -1 - (2-metoxi-ciklohexil) -4-piperidin-ka.rbonsav-etilészter (37. köztitermék). B) A végtermékek előállítása 16. példa 18 súlyrész ecetsav és 80 súlyrész 2-propanol jeges fürdővel hűtött elegyéhez keverés közben 32,15 súlyrész benzil-amint adunk, majd az így kapott elegyet keverés közben 10°C-ra lehűtjük és hozzáadunk 51,3 súlyrész 4-oxo-l-piperidin-karbonsav-etilésztert. 10 percen át történő keverést követően 35,2 súlyrész 2-izociano-l,3-dimetil-benzolt adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk és forráspontján 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, amikor olajos maradékként 120 súlyrész (75%) menynyiségben 4-(acetil-(fenil-metil)-amino)-4 - - [ ( (2,6-dimetil-fenil) -amino) -karbonil] -1 -piperidin-karbonsav-etilésztert (1. vegyület) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 4- (acetil-et il-a mi no) -N - (2,6-di metil-fenil) -1 - ( 1-metil-etil) -4-piperidin-karboxamid, olvadáspontja 197,2°C (2. vegyület); 4- (acetil-etil-amino) -4- [ ( (2,6-dimetil-fenil) -amino)-karbonil] -1 -piperidin-karbonsav-etilészter (3. vegyület); 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
