193563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(ciklo-propil-metil) -6,14-endoetáno- 7-(1-hidroxi-1,2,2-trimetil propil) -dihidronormorfin-6-metiléter előállítására
A találmány tárgya új eljárás az N-(ciklopropil-metil) -6, l4-endoetáno-7- ( l -hidroxi-1,2, 2-trimetil-propil) -dihidronormorfin-6-metiléter előállítására. Ismert, hogy az N-ciklopropilmetil-6,14- -endoetáno-7- ( 1 -hidroxi-1,2,2-trimetil-propil) - -dihidronormorfin-6-metiléter tebainból állítható elő az 1.136.214 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint. A hagyományos eljárást az 1. ábra szemlélteti. Az ábra szerint az (I) képletíi tebaint metil-vinil-ketonnal reagáltatják, a kapott (II) képletű 6,14-endoeteno-7-acetil-tetrahidrotebaint palládium-katalizátor segítségével a (III) képletű 6,14-endoetáno-7-acetil-tetrahidrotebainné hidrogénezik, amelyet terc-butil-magnézium-kloriddal reagáltatva (IV) képletű 6,14-endoetáno-7-(l-hidröxi-1,2.2-trímetil-propíl) -tetrahidrotebaint nyernek. Ezt a vegyületet brómciánnal reagáltatva N-ciano-6,14-endoetáno-7-(1 -hidroxi- 1,2,2-trimet il-propi 1 )-tetrahidronor tebaint ((V) képlet) kapnak, amelyet kálium-hidroxiddal 170°C-on reagáltatva a (VI) képletű 6,14-endoetáno-7- (1-hidroxi-1,2,2-trímetil-propil)-tetrahidronortebaint nyerik. A (VI) képletíi vegyidet ciklopropánkarbonsav-kloriddal reagáltatva, majd lítium-alumínium-hidriddel redukálva a (VII) képletű N-ciklopropilmeíil-6,14-endoetáno-7- ( 1 -hidroxi-1,2,2-trimet il-propil)-tetrahidronortebainhoz jutnak, amelyet kálium-hidroxiddal 210°C-on reagáltatva a (Vili) képletű N-(ciklopropil-metil)-6,14- -endoetáno-7- ( 1 -hidroxi- 1,2,2-trimetil-propil) - -dihidronormorfin-6-metilétert állítják elő. A hagyományos eljárás hátrányai a következők: — Az eljárásban alkalmazott metil-vinil-keton polimerizációra hajlamos és vakságot okoz. — A paliádium-csontszenes hidrogénezés után az intermedier olaj és nem kristályosítható. — A reakció kitermelése az (V) képletű vegyületre vonatkoztatva 31%. A találmány kidolgozása során célunk az volt, hogy olyan eljárást találjunk az N-ciklopropilmetil-6,14-endoetáno-7- ( 1 -hidroxi-1,2,2- -trimetil-propil) -dihidronormorfin-6-metil-éter előállítására, amely kiküszöböli a hagyományos eljárás fenti hátrányát. A találmány szerint az N-ciklopropilmetil-6,14-endoetáno-7- ( 1 -hidroxi- 1,2,2-trimetil-propil)-dihidronormorfin-6-metilétert úgy állítjuk elő, hogy a) a tebaint akroleinnel Diels-Alders reakcióba visszük, így 6,14-endoetano-7-formil-tetrahidrotebaint kapunk, majd b) ezt a vegyületet metil-magnézium-jodiddal reagáltatva 6,14-endoetano-7-( 1-hidroxi-etil)-tetrahidrotebaint állítunk elő, majd c) a kapott vegyületet kálium-permanganáttal oxidáljuk, így 6,14-endoeteno-7-acetil-tetrahidrotebaint nyerünk, majd d) ezt a vegyületet a palládium-katalizátoron hidrogénezzük, így 6,14-endoetáno-7-acetil-tetrahidrotebaint kapunk, majd e) a kapott vegyületet terc-butil-magnézium-kloriddal reagáltatjuk, így 6,14-endo-1 2 etáno-7-( l-hidroxi-l,2,2-trimetil-propil)-tetrahidrotebaint nyerünk, majd f) ezt brómciánnal reagáltatva N-ciano-6,14-endoetáno-7-(l-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil)-tetrahidronortebaint állítunk elő, majd g) a kapott vegyületet kálium-hidroxiddal 210°C-on reagáltatva 6,14-endoetáno-7-(l-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil) -dihidronormorfin-6-metilétert kapunk, majd h) a kapott vegyületet bróm-metii-ciklopropánnal alkilezve N-(ciklopropil-metil)-6,14- -endoetáno-7-( l-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil) - -dihidronormorfin-6-metiléterhez jutunk. A találmány szerinti eljárást a 2. ábra szemlélteti. Ha a tebain-adduktot akroleinnel állítjuk elő, sokkal tisztább terméket kapunk, mintha metil-etil-ketont használnánk, és ez az eljárás a munkavédelmi előírásoknak is jobban megfelel. A palládium-csontszén-katalizátoron való redukció könnyen végrehajtható a tebain-addukt esetén, és az úgy kapott intermedier kristályosítható. így a redukció 95%-os kitermeléssel hajtható végre, míg az 1.136.214 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint csak 80-82%-kal. Az O- és N-demetilezés, amely az ismert eljárásban két művelet egy művelet, egy edényben is megvalósítható. A nitrogénatom közvetlen ciklopropilmetilezésével a reakciólé^pések számát csökkentettük és elkerültük a litium-alumínium-hidrid alkalmazásából eredő kényelmetlenségeket. A találmány szerint előállított vegyületet a gyógyászatban a CNS-re gyakorolt hatása, fájdalomcsillapító, nyugtató és köhögéscsillapító tulajdonsága, valamint a narkotikum-antagonista hatása miatt alkalmazzák, és Buprenorphine néven forgalmazzák. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa 6.14- endoeteno-7-formil-tetrahidrotebain /(XII) képlet/ Az (I) képletű tebain 6 g-ját, 20 ml akroleint és 25 ml benzolt vízfürdőn 12 órán keresztül refluxfeltét alatt forralunk. Az oldószert és az elreagálatlan akroleint desztillációval távolítjuk el. A kapott szilárd anyagot többször hexánnal mostuk. Az adduktot etanolból való átkristályosítással különítettük el a tebaintól. A színtelen, kristályos tebain-akrolein-addukt súlya 6 g volt (85%). O.p.: 109°C. Mólsúly: 367. M+:367. 2. példa 6.14- endoeteno-7-( 1-hldroxi-etil )-tetrahidrotebain /(XIII) képlet/ 38,1 g magnézium-jodidot oldottunk 300 ml éterben és 1,94 g metil-jodidot 200 ml éter és 20 ml benzol elegyében. Az oldatot 2 órán keresztül kevertettük, és 100 g (0,272 mól), 500 ml benzolban oldott 6,14-endoeteno-7- -íormil-tetrahidrotebaint adtunk hozzá 1 óra 2 193563 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
