193563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(ciklo-propil-metil) -6,14-endoetáno- 7-(1-hidroxi-1,2,2-trimetil propil) -dihidronormorfin-6-metiléter előállítására
alatt. Miután egy éjszakán keresztül állni hagytuk, az elegyet 5 1 telített ammónium-klorid-oldathoz öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist éterrel extra* háltuk. Az oldószert eltávolítva 40 g (0,1 mól) cím szerinti terméket kaptunk. Kitermelés: 37%. Metanolból való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 140°C. Mólsúly: 398,47. M+: 398,5. 3. példa 6.14- endoeteno-7-acetil-tetrahidrotebain /(II) képlet/ 10 g 6,14-endoeteno-7-(l-hidroxi-etil)-tetrahidrotebaint 160 ml acetonban oldottunk, majd 7,93 g kálium-permanganátot adtunk hozzá részletenként, keverés közben, szobahőmérsékleten. A következő adagot csak akkor adtuk az oldathoz, ha az előző már elreagált. A keverést még 6 órán keresztül folytattuk, miután a kálium-permanganát-hozzáadás befejeződött. A reakcióelegyből kiszűrtük a képződött mangán (IV.) -oxidot, és forró acetonnal mostuk. Az oldószert vízfürdőn eltávolítva 9 g (95%) cím szerinti terméket kaptunk. O.p.: 120®C, Mólsúly: 381,47. M+: 381,5. 4. példa 6.14- endoetáno-7-acetil-tetrahidrotebain /(III) képlet/ 25 g (0,066 mól) 6,14-endoeteno-7-acetil-tetrahidrotebaint 500 ml etanolban oldottunk, és 2,5 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátorral kevertettük 5,86 bar hidrogénnyomáson 90°C-on 10-12 órán keresztül. Az oldatot leszűrtük a katalizátorról, és az oldószert lehajtottuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 24 g (0,063 mól) cím szerinti terméket kaptunk. Kitermelés: 95%. O.p.: 134°C. M: 383. M+: 383. 5. példa (IV) képletű vegyület 100 g (0,26 mól) 500 ml benzolban oldott 6,14-endoetáno-7-acetil-tetrahidrotebaint 85 g magnézium, 275 g terc-butil-klorid és 1 1 absz. éter öszeöntésével nyert terc-butil-magnézium -klorid-oldathoz adtunk cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán keresztül kevertettük, majd két fázisra választottuk telített ammónium-klorid-oldattal való hűtés közben. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, az oldószert lehajtottuk, így 16 g (0,04 mól) 6,14-endoetáno-7-( 1-hidroxi-l,2,2-trimetil-propil)-tetrahidrotebaint nyertünk. O.p. 180-189°C. M-405. Kitermelés: 15%. 6. példa N-ciano-6,14-endoetáno-7-( l-hidroxi-1,2,2--trimetil-propil)-tetrahidronortebain /(V) képlet/ A (IV) képletű vegyület 50 g-ját (0,123 mól), amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő, 250 ml kloroformban oldottuk. Ezután 30g brómciánt adtunk hozzá, és az elegyet 8 órán keresztül refluxáltattuk. A kloroformot lehajtottuk és a maradékot a-etoxi-etanolból 3 átkristályosítottuk. Az N-ciano-nor-vegyület 38 g-ját (0,091 mól) nyertük, mely olvadáspontja 205°C. M-416. Kitermelés: 74%. 7. példa 6,14-endoetáno-7-(l-hldroxl-l,2,2-trimetil-propil)-dihidronormorfin-6-metiléter /(XVIII) képlet/ A IV képletű, 5. példa szerint előállított vegyület 50 g-ját (0,120 mól) 250 ml kloroformban oldottuk. Ezután 30 g brómciánt adtunk hozzá, és az elegyet 8 órán keresztül refluxáltattuk. A kloroformot lehajtottuk, és a maradékot a-etoxi-etanolból átkristályosítva 38 g N-ciano-nor-vegyületet kaptunk, amelyet 30 g káliumhidroxid és 300 ml dietilén-glikol 210°C-os, erősen kevert elegyéhez adtunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 210°C-on tartottuk 8 órán keresztül, majd az oldatot tízszeres térfogatú jeges vízre öntöttük, és a fázisokat elválasztottuk. A kivált szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 12 g cím szerinti terméket kaptunk. O.p.: 162-169°C M-390. Kitermelés: 26%. 8. példa N-( ciklopropil-metil )-6,l 4-endoetáno-7- ( 1 - -hidroxi-l,2,2-trimetil-propil)-dihldronormorfin-6-metiléter /(Vili) képlet/ 4 g (0,01 mól) 6,14-endoetáno-7-(l-hidroxi-l,2,2-trimetil-propil)-dihidronormorfin-6- -metilétert oldottunk 150 ml dimetilformamidban, és 8 g vízmentes kálium-karbonátot adtunk hozzá. Ezután 7,5 g bróm-metil-ciklopropánt csepegtettünk az oldathoz, és a reakcióelegy hőmérsékletét lassan 80°C-ra emeltük. Az elegyet 4 órán keresztül 80°C-on tartottuk, miközben állandóan kevertük. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban lehajtottuk, vizet adtunk hozzá, és a terméket éterrel extraháltuk. Az oldószer lehajtása után 2,6 g (0,0056 mól) cím szerinti terméket kaptunk. O.p.: 209°C. M-446. Kitermelés: 56%. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás a (VIII) képletű N-(ciklopropil-metil) -6,14-endoetáno-7- ( 1 -hidroxi-1,2,2-trimetil-propil) -dihidronormorfin-6-metiléter tebainból történő előállítására a (II) képletű 6,14-endoeteno-, illetve (III) képletű etáno-7- -acetil-tetrahidro-tebainon, a (IV) és (V) képletű 6,14-endoetáno-7- ( 1 -hidroxi-í ,2,2-trimetil-propil)-tetrahidro-tebainon és -N-ciano-nortebainon keresztül, azzal jellemezve, hogy tebaint akroleinnel Diels-Alder reakcióba visszük majd a kapott 6,14-endoeteno-7-formil-tetrahidrotebaint metil-magnézium-jodiddal reagáltatjuk, majd a kapott 6,14-endoeteno-( 1 -hidroxi-etií)-tetrahidrotebaint ká 1 ium-perma nganát tál oxidáljuk, majd a kapott (11) képletű 6,14-endoeteno-7- -acetil-tetrahidrotebaint ismert módon palládiumkatalizátoron hidrogénezzük, majd 4 193563 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
