193557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omeprazol sóinak előállítására
193557 8 ken keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 25 ml metilén-kloriddal mossuk és Celiten szűrjük. Szárazrapárlás után 198- -200°C-on olvadó, vízben oldódó kristályos omeprazol-lítium-sót kapunk. NMR-spektrum: delta (CDC13) : 1,65 (s, 3H); I, 8 (s, 3H) ; 3,45 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,2 (s, 2H) ; 6,6 (dd, 1H);6,95 (d, 1H) ; 7,45 (d, 1H); 7,75 (s, 1H). A példákban megadott NMR-adatokat 90 MHz-en mértük. A találmány szerinti új omeprazol-sókat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását a következő példák szemléltetik. II. példa Szirup 1 tömeg/térfogat% hatóanyagot tartalmazó szirupot a következő komponensekből ké7 szítünk: I Omeprazol-nátrium-só 1.0 g Porcukor 30,0 g II Szacharin 0,6 g Glicerin 5,0 g Ízesítő szer 0,05 g Etanol 5,0 g Szorbinsav 0,5 g Nátrium-hidrogén-foszfát szükség szerint pH=9,0 beállításához Desztillált víz 100 ml végső térfogatig I A porított omeprazol-nátrium-sót a porcukorral szárazon óvatosan összekeverjük, vákuumban egy éjszakán át szárítjuk, és üvegekbe öntjük úgy, hogy mindegyik 31,0 g porkeveréket tartalmazzon. II Szacharinból, glicerinből, ízesítőanyagból, etanolból, nátrium-hidrogén-foszfátból, szorbinsavból és vízből oldatot készítünk és fiolákba öntjük. Amikor az omeprazol és porcukor keverékével elegyítjük, a végső térfogat 100 ml. A Il-es fiolákban levő oldószert kell az I-es fiolákban levő porkeverékhez adni közvetlenül a felhasználás előtt. Az így készített szuszpenzió hűtőszekrényben tárolva 10 napig stabil. A fentebb megadott sót más találmány szerinti sóval helyettesíthetjük. 12. példa Belső-bevonatú tabletták 20 mg hatóanyagot tartalmazó, belső bevonatú tablettákat a következő komponensekből készítünk: Diomeprazol-magnézium-só 200 g Tejcukor 700 g Metil-cellulóz 6 g Polivinil-pirrolidon (térhálós) 50 g Magnézium-sztearát 15 g Desztillált víz q.s. Cellulóz-acetát-ftalát 200 g Cetilalkohol 15g Izopropanol 2000 g Metilén-klorid 2000 g I A porított omeprazol-magnézium-sót laktózzal keverjük és metil-cellulóz vizes oldatával granuláljuk. A nedves masszát szitán átnyomjuk, és a granulátumot kemencében szárítjuk. Szárítás után a granulátumot polivinil-pirrolidonnal és magnézium-sztearáttal keverjük. A száraz keveréket tabletta maggá (10 000 tabletta) préseljük, mindegyik tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmaz, a tablettázógépben 6 mm-es nyomófejet használunk. II A cellulóz-acetát-ftalát és cetilalkohol izopropanol és metilén-klorid elegyével készült oldatát az I tablettákra permetezzük. Accela Cota , Manesty bevonó készülékben. Végül 110 mg tömegű tablettákat kapunk. 13. példa Oldat intravénás adagolásra Milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó intravénás beadásra alkalmas parenterális készítményt a következő komponensekből állítunk elő: I Omeprazol-nátrium-só 4,26 g Steril víz 200 ml II Polietilénglikol 400 (injekciós célra) 400 g Nátrium-dihidrogén-foszfát 1,5 g Steril víz 1000 ml végső térfogatig I 4,26 omeprazol-nátrium-sót, amely 4,0 g omeprazolnak felel meg, steril vízben oldunk, az oldat végtérfogata 200 ml. Az oldatot 0,22 p-os szűrőn szűrjük és steril fiolákba öntjük, mindegyikbe 2,0 ml-t. A fiolákat —40°C polchőmérsékletű fagyasztva szárítóba helyezzük. Amikor a fiolákban az oldat megfagy, az oldat fagyasztva szárított. Szárítás után a fiolákat bedugaszoljuk. II Polietilénglikolból és nátrium-dihidrogén-foszfátból steril vízzel oldatot készítünk, majd 0,22 p-os szűrőn szűrjük, és steril fiolákba öntjük, amelyeket gumidugóval lezárunk. A fiolákat autoklávban +120°C-on 20 percig sterilezzük. Közvetlen felhasználás előtt 10,0 ml II oldószert adunk az I-es fiolába. A tiszta oldat 4 mg omeprazolt tartalmaz milliliterenként. A találmány szerinti omeprazol-sók stabilitásának vizsgálata. Az 1. példa szerint előállított, találmány szerinti omeprazol-nátrium-só stabilitását a semleges omeprazol stabilitásával hasonlítottuk össze. Mindkét vizsgálandó vegyületet 6 hónapig 37°C-on és 80%-os relatív nedvesség mellett tároltuk. Ezután a képződött lebomlási termékek mennyiségét mértük. Az eredményt az alábbi 1. táblázat mutatja: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
