193556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid-származékok előállítására
193556 A fenti eljárással analóg módon 20 g (0,1 mól) 4-klór-2-metoxi-benzoesav-metilészter és 21,1 ml (0,3 mól)' etilén-diamin reakciójával 8,9 g N-(2-amino-etil)-4-klór-2-anizoil-amid-hidrokloridot állítunk elő, op.: 132—135°C 5 (bomlás). 13. példa 7,7 g 4-fluor-benzoesav-metilészter és 10 ml (0,15 mól) etilén-diamin elegyét 2 órán át 130°C-on (fürdőhőmérséklet) melegítünk. 10 A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a semleges részek eltávolítása céljából etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos extraktumo- 15 kát szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (7,6 g) etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott N-(2-amino-etil)-4-fluor-benzamid olvadáspontja 57—60°C. A hidroklorid 214—216°C-on olvad. 20 14. példa 1.02 g (0,01 mól) acetil-etilén-diamin [J. Am. Chem. Soc. 61, 822 (1939)], 1,4 ml (0,01 mól) trietil-amin és 25 ml kloroform oldatához 0°C-on 1,3 ml (0,01 mól) 4-klór-ben- 25 zoil-klorid és 15 ml kloroform oldatát csepegtetjük. A kiváló kristályokat 15 perc múlva szűrjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk. 1,9 g N-(2-acetil-amino-etil)-4-klór-benzamidot kapunk, op.: 222—224°C. 30 A védőcsoport lehasítása céljából a kapott N -(2-acetil -amino-etil) -4-klór - benzamidot 24 ml 2 n sósav és 15 ml etano! elegyében 22 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A 35 nyersterméket etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,2 g N-(2-amino-etil)-4-klór-benzamid-hidrokloridot kapunk, op.: 211—213°C. A termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 40 15. példa 1.2 ml (0,02 mól) etanol-amin és 3 ml (kb. 0,02 mól) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 0°C-on 2,6 ml (0,02 mól) 4-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk. A 45 reakcióelegyet híg sósavba öntjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb kloroform- 50 mai, majd 9:1 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. 3,1 g N-(2-hidroxi-etii)-4-klór-benzamidot kapunk. 1,5 g (0,0075 mól) N-(2-hidroxi-etil) -4- -klór-benzamid és 1 ml trietil-amin 15 ml me- 55 tilén-kloriddai képezett oldatához 0°C - on 0,6 ml metán-szulfonsav-klorid és 3 ml metilén -klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 perc múlva jeges vízbe öntjük és extraháljük. 2,1 g N-(2-metil-szulfonil-oxi-etil)-4-klór- gQ -benzamidot kapunk, a következő lépésben közvetlenül további tisztítás nélkül felhasználható kristályos anyag alakjában. A kapott N-(2-metil-szulfonil-oxi-etil)-4- -klór-benzamidot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk és dimetil-formamidos ammónia-ol- 65 13 8 14 dalhoz csepegtetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 óra elteltével feldolgozzuk A kapott N-(2-amino-etil)-4-klór-benzamid az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 16. példa 5 mg-os zselatinkapszulák előállítása Komponens Mennyiség 1. N-(2-amino-etil)-2,4-di- 5,78 mgv klór-benzamid-hidroklorid 2. Tejcukor pulv. 80,22 mg 3. Kukoricakeményítő 40,00 mg 4. Talkum 3,60 mg 5. Magnézium-sztearát 0,40 mg 6. Kristályos tejcukdr 110,00mg Kapszula töltősúlya: 240,00 mg Az előállítási eljárás a következő: Az 1—5. sz. komponenseket összekeverjük és 0,5 mm szemtávolságú szitán átviszszük. Ezután a 6. sz. komponenst hozzákeverjük és összekeverjük. A letöltésre kész keveréket megfelelő nagyságú (pl. 2. sz.) 240 mg töltősúlyú zselatinkapszulákba töltjük. x/ = 5 mg bázisnak felel meg. 17. példa 5 mg-os tabletták előállítása Komponens 1. N-(2-amino-etil)-2,4-diklór-benzamid-hidroklorid 2. Tejcukor pulv. 3. Kukoricakeményítő 4. Polivinilpirrolidon K 30 5. Kukoricakeményítő 6. Talkum 7. Magnézium-sztearát Tablettasúly: Az előállítási eljárás a következő: Az 1—3. sz. komponenst összekeverjük és 0,5 mm szemtávolságú szitán átvisszük. A porkeveréket a 4. sz. komponens alkoholos oldatával megnedvesítjük és összegyúrjuk. \ nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságúra hozzuk. A szárított granulátumhoz egymás után az 5., .6. és 7. sz. komponenst hozzáadjuk és összekeverjük. A préselésre kész keverékből 200 mg súlyú tablettákat préselünk. = 5 mg bázisnak felel meg. 18. példa 10 mg-os zselatinkapszulák előállítása Komponens Mennyiség Mennyiség 5,78 mg* 104,22 mg 45.00 mg 15.00 mg 25.00 mg 4,50 mg 0,50 mg 200,00 mg 1. N-(2-amino-etil)-p-klór-benzamid-hidroklorid 11,84 mg*/ 2. Tejcukor pulv. 74,16 mg 3. Kukoricakeményítő 40,00 mg 4. Talkum 3,60 mg 5. Magnézium-sztearát 0,40 mg 6. Tejcukor krist. 110,0 mg A kapszula töltősúlya: 240,00 m^ Az előállítási eljárás a következő: Az 1—5. sz. komponenst összekeverjük és 0,5 mm szemtávolságú szitán átvisszük. Ezután a 6. sz. komponenst hozzáadjuk és összekeverjük. A letöltésre kész keveréket
