193556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid-származékok előállítására
7 193556 8 II. Táblázat (folytatás) Teszt-vegyület %-os gátlás LD5 o N-/2-amino-etil/—o-anizoil-amid 80,7 1250-2500 N-/2-amino-etil/-p-toluoil-amid 89,4 1000-2000 N-/2-amino-etil/-p-c iano-benzamid 28,1 >5000 N-/2-amino-etil/-p-klór-o-anizoil-amid 87,2 1000-2000 N-/2-amino-etil/-3,4-metilén-dioxi-benzamid 59,0 2000-4000 Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények — különösen antidepresszív vagy Parkinson-betegség ellenes gyógyászati készítmények — előállítására, oly módon, hogy a) valamely (IP) általános képletű szabad karbonsav vagy észtere, savkloridja vagy savanhidridje és etilén-diamin reagáltatásával; vagy b) valamely (IIP) általános képletű vegyület és ammónia reakciója útján; vagy c) valamely (IV) általános képletű vegyület R5 csoportjának aminocsoporttá történő átalakításával előállított (I) általános képletű vegyületet — a fenti képletekben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil- vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport vagy a szomszédos R1 és R2 csoportok együtt metiléndioxi-csoportot képeznek; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 jelentése a 2-helyzetben elhelyezkedő izopropoxi- vagy n-butoxi-csoport vagy a 3-helyzethez kapcsolódó brómatom, úgy R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése aril- vagy alkil-szulfonil-csoport és R5 jelentése 1—5 szénatomos alkil-karbonil-amino- vagy 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport — vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inert szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formára hozunk. Az (I) általános képletű vegyületek fenti a) , b) és e) előállítási eljárásait értelemszerűen a korábbiakban az (la) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett a), b) illetve c) eljárás szerint végezhetjük el. A gyógyászati készítmény orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, keményvagy lágy-zselatinkapszula) vagy rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas forma lehet. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény-zselatinkapszulák az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója mellett inert szervetlen vagy szerves excipienseket tartalmazhatnak. Excipiensként tabletták, drazsék és kemény-zselatinkapszulák készítésénél pl. laktóz, kukoricakeményítő vagy származékai, talkum, sztearinsav vagy sói alkalmazhatók. A lágy-zselatinkapszulák készítéséhez excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alka mazhatunk. Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizel, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok előállításához excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk A kúpok excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfcdyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, valamint kívánt esetben más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket depresszív állapotok és Parkinsonizmus kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A hatóanyag dózisa tág határokon belül 'változhat és természetesen az adott eset követelményeitől függ. A napi orális hatóanyag-dózis általában kb. 10 mg és kb. 100 mg közötti értél. Megjegyezzük azonban, hogy ezek az adatok csupán tájékoztató jellegűek és szükség esetén kisebb vagy nagyobb dózisokat egyaránt beadhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 18,5 g 4-klór-benzoesav-etilészter és 24 g etilén-diamin elegyét 17 órán át 130°C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk és a maradékot 200 ml etil-acetáttal elegyítjük. Az oldhatatlan N,N’-etilén-bisz-(4-klór-benzamid)-ot (2,3 g; op.: 266--268°C) szűrjük, a szürletet háromszor 50 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml 1 n sósavval elegyítjük, az oldhatatlan N,N’-etilén-bisz- (4-klór-benzamid) - -ot (1,0 g) kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100—100 ml etanol-ben-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
