193537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) -cianidanol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193537 2. Példa 4.5 g Finoman porított kálium-hidroxidból 15 ml dimetil-szulfoxiddal nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben szuszpenziót készítünk. Ehhez a szuszpenzióhoz egyszerre 10 ml dimetil-szulfoxidban 3,08 g ( + ) -cianidanolt és 5 ml dimetil-szulfoxidban 2,6 g diklór-difenil-metánt adunk. Az oldat gyorsan megsötétedik, és a keverést 3 órán át 35°C alatti hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióé legyet ezután darált jégre öntjük, az oldatot 10%-os vizes kénsavoldattal pH = = 7-re semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist az oldószer elpárologtatása előtt sokszor mossuk vízzel. A szilárd maradékot metanol-víz elegyből kristályosítjuk. 3’,4’-0,0,(difenil-metilén) - -(-}-)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216— 217°C. 3. Példa 4.5 g 3’,4’-0,0-(difenil-metilén)-(-t-)-cianidanolt 60 ml száraz piridinben oldunk, keverjük, majd cseppenként 4,9 g benzoil-kloridot adunk hozzá. A reagens hozzáadása után 1 órával a reakcióelegyet erőteljes keverés közben darált jégre öntjük, a kicsapódott vegyületet leszűrjük és vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezt a terméket megszárítjuk és aceton-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,5,7-tri-0-benzoil-3’,4’-0,0-(difenil-metilén) - -( + )-cianidánolt nyerünk. Olvadáspont: 163—164°C. 4. Példa 100 ml Dimetil-formamidban oldott 9 g 3’,4’-0,0- (difenil-metilén) -(-)-) -cianidanolt cseppenkét 3,5 g nátrium-hidrid paraffinolajjal készült (55 súiy% nátrium-hidridet tartalmazó), keverésben tartott elegyéhez adunk 40 ml vízmentes dimetil-formamidban. A reakcióelegyet —5°C-ra hűtjük, és a beadagolás befejezése után a keverést további 30 percen át folytatjuk. Ezután 30 ml dimetil-formamidban oldott 14 g metil-jodidot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük és kloroformmal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az egyesített kloroformos oldatokat vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása és aktivszén használata mellett fél órán át forraljuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után a maradékot vákuumban szárítjuk. Fehérszínű szilárd anyag alakjában 3,5,7-tri-0-metil-3’,4’-0,0- (difenil-metilén) - (+)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 138—139°C. 5. Példa 5 g 3’,4’-0,0-(Difenil-metilén)-(-F)-cianidanol 25 ml piridinben oldunk, majd 25 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és 11 500 ml jeges vízbe öntjük. Az elegy 2 órán át végzett keverése közben egy szilárd anyag képződik. Ezt leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd izopropanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 3,5,7-Tri-0-acetil-3’,4’-0,0- (difenil-metilén) -(+) -cianidanolt nyerünk. Olvadáspont: 139—140°C. 6. Példa 29,0 g (+) -Cianidanolt 200 ml 1,2-dimetoxi-etánban nitrogén atmoszféra alatt oldunk. Ehhez az oldathoz előbb 16,0 g piridint, majd 20.0 g réz-acetát-monohidrátot adunk. Az elegye! 15 percig keverjük, majd 30 perc alatt 32.5 g diklór-di(4-fluor-fenil)-metánt adunk hozzá olyan sebességgel, hogy 20—25°C állandó hőmérsékletet tartunk. Az adagolás befejezése után a keverést 20—25°C-on további 3 órán át folytatjuk. Ezután a rézsókat leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, mikor is sötétbarna olajat kapunk. Közvetlenül ezután 400 ml dietil-étert adunk hozzá és a nem oldódó szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk. Az éteres oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően vizes etilén-diamin-tetraecetsav oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék barnaszínü olajat szén-tetrakloriddal feliszapoljuk és szűrjük. A nyersterméket acetonban oldjuk, az oldatot egy kristállyal beoltjuk, majd az oldatot 0°C-ra hűtjük és 2 napon át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kristályos anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 3’,4’-0,0-- [di- (4“-fluor-fenil)-metilén] - ( + ) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 110— 1I1°C. 7. Példa Ugyanügy járunk el, mint a 6. példában, de 25,0 g 9,9-diklór-fluorén 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát használjuk. A nyersterméket leszűrjük, és megszáradni hagyjuk. Sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet kloroform-metanol elegyből kristályosítjuk. A kicsapódott szilárd anyag leszűrése és levegőn végzett szárítása után desztillált vizet adunk hozzá. A víznek körülbelül fél térfogatnyi részét bepárlással eltávolítjuk és a kapott iszapot leszűrjük. A tisztított anyagot vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 3',4’-0,0-(9“,9“-fluoreniliden) -( + ) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: >3003C. 8. Példa A 6. példában leírt módon járunk el, de 49.5 g diklór-di(4-acetoxi-fenil)-metán 40 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát használjuk. A nyert barnaszínü szilárd anyagot szilikagél oszlopon kloroform-metanol elegvgyel eluáljuk 4,83.105 Pa nyomáson. 3’,4’-0,Ó- [di-(4“-acetoxi-fenil)-meti!én] -( + )-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 129—132°C. 9. Példa A 6. példában leírt módon járunk el, de 32.0 g diklór- (4-nitro-fenil) -fenil-metán 100ml 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
