193537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) -cianidanol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193537 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát használjuk. A nyert barnaszinű szilárd anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán-dietil-éter eleggyel, 2,76.105 Pa nyomáson eluáljuk. 3\4’-0,0-- [ (4“-nitrofenil) -fenil-metilén] - ( + ) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 99—100°C. 10. Példa 22.7 g 3’,4’-0,0-(Difenil-metilén)-(-f )-cianidanolt 150 ml trietil-aminban oldunk, majd 150 ml piridinben oldott 17,5 g borostyánkő-savanhidridet adunk hozzá. Az oldatot 50°C-on 1,5 órán át keverjük és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, és vizes fázist elválasztjuk, sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis elpárologtatása után a vegyületet Woelm Alii, száraz szilikagél oszlopról diklór-metán-etil-acetát oldószereleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 3-0-(3-karboxi-propionil) - 3’,4’-0,0-(difenil-meti lén) -( + ) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 110—1I1°C. 11. Példa 4.7 g 3-(3-Karboxi-propionil)-3’,4’-0,0-- (difenil-metilén) -(H-) -cianidanolt 110 ml, 715 mg nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó vízben kezeljük és teljes oldódásig keverjük. Szűrés és fagyasztásos szárítás után 3-0- (3-karboxi-propionil) -3’,4’-0,0- (difenihmetílén) - ( + ) -cianídan-3-ol-nátriumsót kapunk. 12. Példa A 6. példában leírt módon járunk el, de 34.0 g diklór-(4-etoxi-karbonil-fenil)-fenil-metán 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát használjuk. A kapott barnaszínű szilárd anyag szilikagél oszlopon kloroform-metanol oldószereleggyel 4,83.105 Pa nyomáson végzett eluálással 3’,4’-0,0-[ (4“-etoxi-karboniI- feniI)-fenil-metiíén] -(-h)-cianidanolt eredményez. 13. Példa Ügy járunk el, mint a 8. példában, a kapott anyagot enyhén savas körülmények között kezeljük metanol és víz elegyével. Elegendő víz hozzáadása után a kapott csapadékot vízzel alaposan mossuk, majd szárítjuk. 3’,4’-0,0- [di- (4“-hidroxi-fenil)-metilén] - -( + )-cianidanolt kapunk. 14. Példa 138 g Vízmentes kálium-karbonátot 200 ml 3-pentanonban szuszpendálunk nitrogéngáz alatt végzett keverés közben, szobahőmérsékleten. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 29.0 g (-+-)-cianidanol 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, ezután a hőmérsékletet 100°C-ra emeljük és 69,9 g metilén-bromidot adunk az elegyhez cseppenként. A keverést további 2 órán át 100°C-on folytatjuk. A reakcióelegy lehűtése után a kálium- 8 13-karbonátot leszűrjük és dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített szőrieteket vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon etanol-metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. 3’,4’-0,0- (metilén)- ( + )-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 113°C. 15. Példa 29 g ( + ) -Cianidanolt 670 ml piridinben nit'ogéngáz alatt 40°C-on oldunk. 110 g Vízmentes kálium-karbonátot, majd 36,8 g diklór-difenil-metánt adunk hozzá. A nyert elegyet erőteljesen keverjük és 9 órán át 40°C-on tartjuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után 1 liter vizet adunk hozzá és a nyersterméket kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot 5 mólos sósavval és vízzel mossuk, azután szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és addig keverjük, amíg egy finom eloszlású csapadék képződik, majd ezt a szuszpenziót — 10°C-ra hűtjük és éjszakán át állni hagyjuk. A nyersterméket szűrjük, 120 ml acetonban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percig forraljuk. Éjszakán át szobahőmérsékletre történt hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. A nedves anyagot metanol-víz elegyből kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. Ezután 200 ml desztillált vizet adunk a tisztított termékhez és a víz fél térfogatnyi mennyiségét atmoszférikus nyomáson elpárologtatjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és 50°C-on szárítjuk. 3’,4’-0,0-diíenil-metilén-( + )-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216—217°C. 16. Példa A 15. példában leírttal azonos módon járunk el, de 110 ml trietil-amint használunk és 110 g vízmentes kálium-karbonát helyett 25 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Az acetonos kezelés után kapott nedves anyagot metanol-víz elegy helyett kétszer metanolból kristályosítjuk át, majd a tisztított anyaghoz 300 ml desztillált vizet adunk és körülbelül 75 ml vizet atmoszférikus nyomáson 4 óra alatt elpárologtatunk. Szobahőmérsékletre végzett hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük és 50°C-on szárítjuk. 3’,4’-0,0-difenil-metilén-(-f)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216—217°C. 17. Példa A 15. példában leírttal azonos módon járunk el, de 650 ml acetonitrilt, 650 ml piridin helyett 150 ml piridint és 110 g vízmentes kálium-karbonát helyett 81 g N-metíl-morfolint használunk. 3’,4’-Difenil-metilén-( + ) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216— 217°C. 18. Példa A 15 példában leírttal azonos módon járunk el, de 650 ml izopropanolt, 670 ml piridin 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
