193537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) -cianidanol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193537 képletű aktív anyagot tartalmaznak abból a célból, hogy melegvérű állatoknak l-50mg/ /kg napi dózisban legyen a hatóanyag adagolható. Tabletta- és drazsémagok előállítására az (I) általános képletű vegyületeket szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselátinnal, előnyösen kenőanyagok — mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy alkalmas molekulasúlyú polietilén-glikolok — hozzáadása mellett kombináljuk. A drazsémagokat ezután koncentrált cukoroldattal — ami ezen kívül gumi-arabicumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhat — vagy könnyen illanó szerves oldószerekben, vagy oldószerelegyekben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk és aktív anyag különböző dózisainak jelzésére. A lágy zselatinkapszulák vagy egyéb zárt kapszulák például zselatin és glicerin keverékéből állnak, és például az (1) általános képletű vegyület és polietilén-glikol keverékét tartalmazhatják. A szárazon töltött kapszulák például az aktív anyag szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, minnítollal, keményítőkkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal és zselatinnal, valamint magnézium-sztearáttal vagy sztearinsavval képezett keverékét tartalmazzák. A rektális adagolásra számításba jövő egységadagok például kúpok, amelyek az aktív anyagnak természetes vagy szintetikus triglicerid kúp alapanyaggal (például kakaóvajjal), polietilén-glikolokkal vagy alkalmas, nagyobb molekulasúlyú zsíralkoholokkal képezett kombinációi, valamint zselatin végbél-kapszulák, amelyek a hatóanyagnak polietilén-glikolokkal képezett kombinációi. A parenterális, különösen intramusculáris és intravénás adagolásra alkalmas injekciós oldatok valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazzák, előnyösen 0,5—5%-os vizes diszperzió alakjában, amelyet a szokásos oldást elősegítőés/vagy emulgeálószerekkel és adott esetben stabilizálószerekkel készítünk vagy előnyösen valamely (I) általános képletű vegyü- Vet gyógyszerészetileg elfogadható sójának vizes oldatából állnak. Az orálisan szedendő oldatok, mint szirupok, vagy elixírek hatóanyag-koncentrációját úgy választjuk meg, hogy egy dózis könnyen, például teáskanállal vagy merőkanállal, vagy 5 ml-nyi térfogattal vagy ennek többszörösével legyen mérhető. Az alábbi, a)-tói c)-ig terjedő példák a gyógyszerkészítmények egyes tipikus kiszerelési formájának gyártását szemléltetik, de nem jelentik a kiszerelési formák egyedüli lehetséges alakját. 9 a) 250 g Hatóanyagot 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel keverünk össze, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán végzett átnyomással granuláljuk. Szárítás után 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g kolloid szilícium-dioxidot adunk hozzá, és a keverékből 10.000 db, egyenként 119 mgos, 25 mg hatóanyag-tartalmú tablettát sajtolunk, melyeket a dózis finomabb adagolása céljából kívánt esetben osztóhoronnyal látunk el. b) 100 g Hatóanyagból, 379 g laktózból és 6 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot készítünk és megszárítás után összekeverjük 10 g kolloid szilícium-dioxiddal, 40 g talkummal, 60 g burgonyakeményítővel és 5 g magnézium-sztearáttal, majd a keverékből 10.000 db drazsémagot sajtolunk. E magokat ezután 533,5 g kristályos szacharózból, 20 g sellakból, 75 g gumi arabicumbol, 250 g talkumból, 20 g kolloid szilícium-dioxidból és 1,5 g színezőanyagból készített, koncentrált sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. A kapott drazsék súlya 150 mg és mindegyikük 10 mg hatóanyagot tartalmaz. c) 25 g Hatóanyagot és 1975 g finomra őrölt küpalapanyagot (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. Az olvadékból, amelyet keveréssel homogenen tartunk 1000 db 2 g-os kúpot öntünk. Mindegyikük 25 mg hatóanyagot tartalmaz. A következő példák a találmány szemléltetését szolgálják, de azt semmiféle vonatkozásban nem korlátozzák. A hőfok adatokat Celsius fokban adjuk meg, a „rész“ kifejezés alatt tömegrészt értünk. Ha ezt másként nem jelezzük, az oldószerek elpárologtatását csökkentett, például kb. 0,1 és 15 mm Hg nyomáson végezzük. 1. Példa 262 g Réz(II)-acetoacetátot lassan hozzáadunk 290 g ( + )-cianidanol 2 liter vízmentes piridinnel készült oldatához. 10 Perc szobahőmérsékleten végzett keverés után 242 g difenil-diklór-metánt adunk hozzá kis részletekben. Az eiegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a képződött csapadékot leszűrjük. Az oldószert teljesen elpárologtatjuk és a maradékot 1,5 liter éterben oldjuk. Ezt az oldatot 80 g EDTA 2 liter vízzel készült oldatával négyszer mossuk, az oldatot minden mosás után 1 órán át keverjük. Magnézium-szulfáton végzett szárítás és az éter elpárologtatása után az olajos maradékot megszilárdulásig mossuk acetonnal. A szilárd anyagot leszűrjük, 500 ml kloroformhoz adjuk, és a szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A csapadékot metil-alkohol-víz elegyből átkristályosítjuk. Vákuumban, 9C°C-on végzett szárítás után 3’,4’-0,0-(difenil-metilén) - ( + )-cianidanolt kapunk. O vadáspont: 216—217°C. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
