193537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) -cianidanol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193537 (rövidszénláncú-alkil)-amin, például N,N-diizopropil-N-etil-amin jelenlétében használjuk, és a reakciót hűtés alkalmazásával, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, kb. — 20°C-tól kb. 50°C-ig terjedő hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben és/vagy iners gáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában végezzük. Végül, ha az (I) általános képletű vegyület —OR és —OR’ szubsztituensei egyikének jelentése szabad hidroxilcsoport, akkor további éterezőszerek a megfelelő, olyan 1-szubsztituált 3-aril-triazin vegyületek, melyekben a szubsztituens jelentése az R éterezőcsoport és az arilcsoport jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, például rövidszénláncú alkil-fenil-csoport, mint 4-metil-fenil-csoport. Ilyen triazinvegyületek a 3-aril-l- (rövidszénláncú-alkil)-triazinok, például a 3- (4-metil-fenil)-l-metil-triazin, 3-(4-metil-fenil-l-etil-triazin vagy a 3-(4-metil-fenil)-l-izopropil-triazin. Ezeket a reagenseket általában iners oldószerek, így adott esetben halogénezett szénhidrogén, vagy éter, például benzol vagy oldószerelegyek jelenlétében, hűtés alkalmazásával, szobahőmérsékleten, például kb. 20°C-tól kb. 100°C-ig terjedő hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben és/vagy iners gáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában használjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben az —OR és OR' csoport legalább egyikének jelentése alkanoil-oxi-csoport azonban úgy is előállíthatok, hogy valamely olyan (I) általános képletű vegyületben, melyben az —OR és OR’ csoportok legalább egyikének jelentése szabad hidroxilcsoport, ezt a csoportot alkanoil-oxi-csoporttá alakítjuk át olyan acilezőszerrel, amely szerves karbonsav kívánt acilcsoportját vezeti be. Ilyen acilezőszerek például a megfelelő karbonsavak vagy azok funkcionális származékai, így anhidridjeik vagy savhalogenidjeik, például kloridjaik vagy bromidjaik. A reakciót adott esetben kondenzálószerek jelenlétében, szabad karbonsavak esetében például karbodiimid vegyületek, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vagy karboxilvegyületek, mint diimidazolil-karbonil jelenlétében hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha savszármazékokat, például savhalogenideket használunk, akkor a műveletet előnyösen valamely bázikus szer, például tri(rövidszénláncú-alkil) -amin, így trietil-amin vagy valamely heterociklusos bázis, például piridin jelenlétében hajtjuk végre. A fenti reakciókat önmagában ismert módszerrel, előnyösen a reagensekkel szemben iners, és azokat oldó, hígítószerek, katalizátorok, kondenzáló- vagy semlegesítőszerek jelenlétében vagy távollétében, és/vagy iners atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőfokon, előnyösen a használt oldószer forráspontján, normál vagy megemelt nyomáson hajtjuk végre. 7 A (II) általános képletű kiindulási vegyületek önmagukban ismertek és azokat például a 3274 sz. európai szabadalmi leírás írja le. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek közül egyesek szintén ismertek és például a (III) általános képletű vegyületekből állíthatók elő. így például az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, melyekben X, és X2 szubsztituensek mindegyikének’jelentése klór- vagy brómatom, a megfelelő (III) általános képletű ketonokból vagy azok hidrátjaiból foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-pentabromiddal, előnyösen az utóbbival szemben iners oldószerben, mint például tetraklór-metánban, benzolban vagy petrol-éterben, és szükség esetén melegítés, például forralás útján nyerjük. Különösen az olyan (IV) általános képletű vegyületek, melyekben az X, és X2 szubsztituensek jelentése brómatom, de egyes olyan (IV) általános képletű vegyületek is, melyekben az X, és X2 szubsztituensek jelentése klóratom, a megfelelő olyan vegyületekből állíthatók elő, amelyekben X, és X2 helyén hidrogénatom áll, bróm vagy klór ráhatására, előnyösen fény behatására, megemelt hőmérsékleten, valamely iners oldószerben, mint széntetrakloridban. A kiindulási anyagok és végtermékek izomerelegyei önmagában ismert módon, például frakcionált deszti 11 ációva 1, kristályosítással és/vag> kromatográfiával az egyes izomerekké választhatók szét. A racemát termékek például kromatográfiával és/vagy diasztereomer sóik, pl. d- vagy 1-kámforszulfonátjaik, -mandulasavak sóik, -tartarátjaik vagy -dibenzoiltartarátjaik elválasztása útján választhatók szét. A találmány a jelen eljárás olyán módosított változataira is kiterjed, amikor valamely kiindulási anyagot sója vagy reakcióképes származéka alakjában használunk fel. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokból indulunk ki, melyek a leírásunk elején említett, különösen értékes vegyületekhez vezetnek. Az eljárásban használt kiindulási anyagok önmagukban ismertek vagy ha újak, akkor ismert módszerekkel állíthatók elő, például a példákban leírttal analóg módon. A találmány az új kiindulási anyagokra is vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet (vagy annak sóját) tartalmaznak hatóanyagként valamely szokásos gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. A hordozóanyag minősége az alkalmazási ^erülettől függ. A találmány szerinti, (I) álta!ános képletű vegyületeket mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatok. Oráks adagolásra különösen szilárd halmazállapotú egység-dózis formák, mint tabletták, drazsék és kapszulák jönnek számításba, melyek előnyösen 10—90% I általános 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
