193537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) -cianidanol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193537 per kg dózisban ciklofoszfamiddal immundeprimált állatokon tapasztalt hatás is megerősíti, mert ez azt mutatja, hogy az állatok reaktivitása nem változik. Végül 105 L 1210 Ha sejtekkel transzplantált, majd a következő napon Adriamycinnel kezelt egerek ugyancsak kimutatják a találmány szerinti vegyúletek jótékony hatását bármely 70 kg átlagos testsúlyú, melegvérű állatnál, ha e vegyületeket orálisan, napi 20—1000 mg/kg, pontosabban 100—300 mg/kg dózisban adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek nemcsak aszcitikus tumorokra és leukaemiára jótékony hatással, de szólótumorra, pl. egerek Lewis Lung (3LL) karcinomájára is. Tény, hogy az E.O.R.T.C. ezt a neoplasztikus modellt úgy tekinti, mint az emberi tumorokhoz legközelebb állót. E vegyületek jelentős pozitív eredményt mutatnak három vizsgálatsorozatban. A vegyületeket 10 napon át adagoljuk 3LL tumorral fertőzött C57 B1/6 egereknek. CCNU val (metil-lumostinnal) végzett kezelés után is adjuk őket 10 mg/kg dózisban tumoros állatoknak. Áttételek kifejlődését is korlátozzák olyan esetekben, amikor a primer tumort sebészetileg eltávolították. E vegyületnek immunstimuláló aktivitása is van. Gyógyászati potenciáljukat in vivo vizsgálatok is igazolják, melyek kimutatják azon képességüket, hogy növelik tisztított makrofágok citotoxikus kapacitását a rákos sejtekkel szemben. Valójában úgy véljük, hogy e makrofágok, melyeknek kapacitását ezek az anyagok jelentősen növelik, jelentős szerepet játszanak úgy a tumorral szembeni ellenállásban, mint az immun-reaktivitás szabályozásában. A találmány szerinti vegyületek világosan, minden kétség nélkül bizonyították gyógyászati képességeik pozitív voltát a nem neoplasztikus körülmények közötti antitest termelésben, ami lényegében azt igazolja, hogy hatásuk valójában a gazda reaktivitásának köszönhető. Ha CD2F1 egerekbe 108 birka eritocitákat vagy 0,5 pg pneumococcus S.1I1 poliszacharidot injektálunk, akkor a specifikus antitestek termelésére képes sejtek száma jelentősen növekszik, mint ez a Jerne és Nordin-féle hemolitikus lemezvizsgálattal kimutatható. Az antitesteket a vegyületek egyszeri vagy ismételt injektálása utáni csúcsválaszok útján mérjük. Végül, minthogy e vegyületek a liozomális membránokat stabilizálják, potenciálják a makrofágok citotoxikus képességét és csökkentik az érpermeabilitást, hasznosak olyan betegségek kezelésére, mint az akut és krónikus bronchitis, melyben a hiperszekréció meglévő patológiáját mind krónikus gyulladásos reakciók, mind ismétlődő fertőzések bonyolítják. E vegyületek hasznosak vénás vagy artériás keringési betegségek kezelésére is. A találmány szerinti vegyületek kötőszövetekkel szembeni gyulladásgátló, vaszkulotropikus és védőtulajdonságai az alábbi vizsgálatokkal mutathatók ki: 3 1) A vegyületek parenterális vagy orális, 100 és 500 mg/kg dózisban történő adagolás mellett képesek csökkenteni a galaktózamin, a hő, és az áramlás leállása okozta ödémát. Még ennél is fontosabb, hogy e jótékony hatások bármiféle központi hemodinamikus aktivitás hiányában mutatkoznak. A vegyületek módosítják az érreaktivítást mind mikro-, mind makrokeringési vonatkozásban. Képesek a perifériás vérkeringés (lábak) javítására is. Végül ezek az anyagok a hisztamin toxikus hatásának is ellene hatnak endoteliális sejtkultúrákban. A ( + )-cianidanol-3’,4’-0,0-metilénszubsz tituált származékainak hatása vénás modell-betegségre: D-galaktózödémára. Az eredményeket az ödémagátlás százalékában fejezzük ki egy nem kezelt, a kezelt állattal azonos sztenderd módon intoxikált állatnál tapasztalthoz képest. A dózist mg/kgban adjuk meg, az adagolás intraperitoneális. 4 Anyag dózis gátlás /mg/kg/ m 3’,4’-0,0-difenil-metilen-/+/-c ianidan-ol 50 31,6 3’,4*-0,0- di-/4’’-fluor-feail/-r.etilen - -/+/-cianidan-ol 50 22,1 2) A liozomális enzimek aktivitásának és a liozomális membránok stabilitása növekedésének „in vitro“ mérése 0,05—2 mg/ml koncentrációban P.Niebes és Ponard (biochem. Pharmacol. 24, 905 (1975)) szerint. 3) Egyéb akut fázisreagensek, mint kinin, prosztaglandin és tromboxánok gátlásának „in vitro“ mérése. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R és R’ jelentése hidrogénatom, R, és R2 jelentése adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, valamint e vegyületek gyógyászatilag elviselhető sói. Még előnyösebb vegyületek a 3’,4’-0,0-- (difenil-metilén) - ( + ) -cianidanol, 3\4’-0,0-- [di (4”-fluor-fenil)-metilén] - (-[-) -cianidanol, és a 3-0-(3-karboxi-propioni!)-3’,4’-0,0-(difenil metilén)-( + )-cianidanol-nátriumsó. Az (I) általános képletü vegyületek és sók önmagában ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben R és 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
