193537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) -cianidanol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű (-j-)-cianidanszármazékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, vagy R jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; R, és R2jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal előnyösen a 4-helyzetben, egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy R, és R2 együtt 2,2’-biíenililén-csoportot képvisel —, mimellett abban az esetben, ha R, R, és R2 jelentése hidrogénatom, R’ jelentése metilcsoporttól eltérő. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az R és R' 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot jelent. Az R, és R2 jelentésében a fenilcsoport helyettesítőjeként említett halogénatom pl. a bróm- vagy fluoratom. Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, mint az előbb említett szubsztituensek jelentésében a fenilcsoport helyettesítője, pl. etoxi-karbonil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, mint a fenilcsoport helyettesítője R, és R2 jelentésében, például az acetoxicsoport. Az R, mint karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, pl. a borostyánkősav acilcsoportja. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Hatásosak a nekrózis és májfibrózis megelőzésében és emellett megakadályozzák a lipoperoxidációt. Immun-moduláló és gyulladásgátló hatásuk is van, és a lizoszomális membránok stabilitásának növelése útján képesek meggátolni lizoszomális enzimek kibocsátását. Befolyásolni tudják az erek permeabilitását és tónusát is. Hasznosak a májbetegségek, mint akut hepatitiszek (vírusos, alkoholikus, toxikus), különösen az alkoholitikus eredetű szteatózisok, krónikus hepatitiszek és cirrózisok kezelésére. A galaktózaminnal, széntetrakloriddal vagy etil-alkohollal előidézett kísérleti hepatitisz módosítása demonstrálható e vegyületekkel orálisan vagy intraperitoneálisan előkezelt patkányokon. Az alkalmazott dózis 25—200 mg/kg akut vagy krónikus adagolással, akár preventív, akár kurativ terápiában. Akut esetben az állatokat a toxikus 1 2 szer adagolásától számított 24 vagy 48 óra múlva leöljük és a májfunkciót a következő tesztekkel mérjük meg: — BSP vesetisztító képesség — bilirubin plazmaszint — transzamináz plazmaszint — triglicerid-szint — összes májlipidek. Krónikus esetben a fenti paramétereken túlmenően mérjük a máj'kollagén szintjét is. így például Berry és Friend technikájával (J. Coll. Bioi. 43, 506—520 (1969)) izolált patkány hepatocitákon demonstrálható e vegyületek hatása életben tartott patkányok hepatocitáinak normális vagy patológiás anyagcseréje oly módon, hogy a hepatocitákat 2 ml Krebs-Ringer fiziológiás oldatban a vegyület 0,1 — 1 mg/ml mennyiségének jelenlétében, különböző hepatotoxikus anyagok hozzáadása mellett inkubáljuk. Másfelől, a széntetraklorid által előidézett lipoperoxidáció gátlása demonstrálható Comporti, Sacconi és Danzani módszerével (Enzymologia, 28, 185—203 (1965)), és a lipoperoxidáció intenzitását ezen, 5—20 pg/4 ml koncentrációban jelenlevő új vegyületek jelenlétében, a képződött malondialdehid mennyiségével mérjük. A találmány szerinti vegyületek hasznosak olyan betegségek kezelésére is, amelyek a szervezet immunválaszának változásával járnak, így visszatérő vagy elhúzódó vírusos fertőzések, mint B és non-A-non-B vírusok okozta hepatitisz vagy visszatérő herpesz kezelésére vagy olyan betegségek kezelésére, melyeknél a szervezet védekezési mechanizmusának serkentése a beteg gyógyulását vagy állapotának javulását idézheti elő. Ez az eset áll fenn különösen a vírusos, bakteriális vagy parazitás fertőzéseknél, rákos zavaroknál, és autoimmun betegségek teljes csoportjánál, mint például a reumatoid pcliartritisnél. E vegyületek immunmoduláló tulajdonságait nemcsak neoplasztikus modelleken, de folyamatos immunológiai vizsgálatokkal is demonstráljuk. így ezen értékes immunmoduláló tulajdonságok kimutatása lehetséges a leukémia L1210 Ha modell felhasználásával három egér kísérlet típusnál. Például izogén CD2F1 egereket a 0 napon 107 besugárzott L1210 Ha sejtekkel kezelünk és a 14. napon beoltjuk őket ugyanazon izogen leukaemia élő sejtjeinek különböző mennyiségével. Az oltás előtt és után adagolt e vegyületek hatása nagyobb élettartammal, és a 30. napon meghatározott nagyobb túlélő létszámmal demonstrálható. Ezen túlmenően CD2F1 egereket 105 LI210 Ha sejtekkel oltunk be, és másnap 107 besugárzott tumorsejtekkel injektálunk. A kérdéses vegyületeket az oltás előtt és után adagoljuk. A fenti módon adagolt vegyületek hatása igen pozitív, mert mind az élettartamot, mind a 60 napig túlélő állatok számát növelik. Ezeket az eredményeket az előzőleg 150 mg 2 193537 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
