193536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidroxi-alkán- és alkén-, tetrahidrofurán- és tetrahidropirán-származékok előállítására
I I 2B. táblázat Kísérleti vegyület ösztrogén egyedül 50%-os növekedés ösztradiollal nem antiöszt-0,05 mg/kg rogén 10"-nál kisebb medroxi-progeszteronnal 0,06 mg/kg 3. táblázat Néhány (1) és (II) általános képletü vegyület tumorelleni hatása MCF-7 sejtvonallal szemben Kísérleti vegyület Tumorelleni hatás száma 4 + + + 5 + + + 11 + + + 2 + + 12 + + 6, (E)-izomer + + Látható, hogy a vizsgált vegyületek in vitro igen hatásosak az MCF-7 emlősejtekkel szemben,és a koncentráció növelésével a sejtvonal elpusztulása minden egyes vizsgált vegyülettel elérhető. A 4. vegyületnek in vivo kifejtett tumorelleni hatását DMBA-val kiváltott patkány-emlőadenokarcinomával szemben vizsgáljuk. 10 mg/kg dózisban a 4. vegyület a tumorok növekedési sebességét a kontroll növekedési sebességének nyolcadára csökkenti. A 2. vegyületnek transzplantálható prosztatikus karcinomával szembeni hatását a korábbiakban ismertetett módon vizsgáljuk. 1 mg/kg dózissal 12 napon át végzett kezelés után a tumor mérete 29%-kal kisebb a kontroliénál. Egereken perorálisan mért akut toxicitás (LD50) a vizsgált vegyületektől függően 1000 mg/kg és 3200 mg/kg között változik. Az orális beadásnál a klinikai dózistartomány felnőtteknél napi 10—200 mg. Az 'H-NMR-spektrumokat a Perkin-Elmer cég R 24A vagy a Bruker cég WP 80 DS jelzésű berendézésén vettük fel, belső referenciaanyagként tetrametil-szilánt (TMS) használva, és a kémiai eltolódásokat (6) ppm-ben megadva. Az „s“, „d“, „t“ és „rn“ betűk szokásosan szingulettre, dublettre, triplettre vagy multiplettre utalnak. Ilyen vonatkozásban megadjuk a hidrogénatomok számát. A tömegspektrumokat a Kratos cég MS 80 RF jelzésű készülékével vettük fel, közvetlen betáplálást és 70 eV ionizációs feszültséget alkalmazva. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 8 12 1. példa 4-(Tetrahidropirán-2-il-oxi) -1,2-difeniI-bután-1-on 75°C-on 19,6 g dezoxi-benzoin, 20,9 g tetrahidropirán-2-il-éter formájában védett bróm-etanol, 1,0 g TEBAC és 50 ml 48%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és a kapott vizes elegyet toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A hozam kvantitatív, az olajos termék azonban mintegy 20% 0-alkilezett terméket is tartalmaz. 2. példa a) 4- (Tetrahidropirán-2-il-oxi)-1,1,2-trifenil-bután-l-ol Vízmentes körülmények között először Grignard-komplexet állítunk, elő úgy, hogy 3.6 g magnézium-forgács 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 23.6 g bróm-benzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk az 1. példában kapott bepárlási maradék 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Rázatás után a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel újbóli extrahálásnak vetjük alá. A szerves fázisokat ezt követően egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. b) 1,12-Trifenil-bután-1,4-diol (oltalmi körön kívül eső vegyület) 400 ml abszolút etanol, 10 g koncentrált kénsav és 75 ml víz elegyében feloldjuk az a) lépésben kapott bepárlási maradékot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a kapott oldatot 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd az etanolt elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A terméket végül toluolból átkristályosítjuk. Hozama 16,5 g (dezoxi-benzoinra vonatkoztatva 52%-os kitermelés) és olvadáspontja 185— 187°C. 'H-NMR-spektrum (CD3OD, delta): 2,06 (2H, q), 3,33 (2H, t), 3,92 (1H, t), 4,76 (2H, s), 6,85—7,45 (13H, m) és 7,68 (2H, dd). c) 2,2,3-Trifenil-tetrahidrofurán (oltalmi körön kívül eső vegyület) 400 ml abszolút etanol, 10 ml koncentrált kénsav és 75 ml víz elegyében feloldunk 31,8 g 1,1,2-trifenil-bután-1,4-diolt, majd az így kapott reakcióelegyet 45°C-on 3 órán át keverjük. Az ekkor kapott oldatot 2 mólos nát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
