193530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(3-O-monoszubsztituált vagy 1,3-di-O-szubsztituált propoxi-metil) -guanin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 193530-2-propoximetil) -guanint kapunk, op. 148- 151°C. 0,25 g N2-(4-metoxi-fenil-difenil-metil)-9- - (l,3-dihidroxi-2-propoximetil) -guanin 5 ml piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5 ml diklórmetánban oldott 0,34 g benziloxi-karbonil-kloridot. 16 óra elteltével az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 15% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Az „A” frakciót elkülönítve és bepárolva 150 mg N2-(4-metoxi-fenil-difenil-metil)-9- [1,3-di (benziloxi-karboniloxi) -2-propoximetil]-guanint kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk, op. 152-155°C. A „B" frakciót elkülönítve és bepárolva 60 mg N2- (4-metoxi-fenil-difenil-meti!) -9-( 1- -hidroxi-3-benziloxi-karboniloxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk, op. 193-198°C. A 4-metoxi-fenil-difenil-metil-csoportot szerves savas, például jégecetes.kezeléssel távolítjuk el. Ilyen módon 9- [ 1,3-di(benziloxi-karboniloxi) -2-propoximetil}-guanint, illetve 9- ( 1 -h i droxi-3-benz iloxi-karbon iloxi-2-propoximetil)-guanint kapunk. 5. példa A. 9-(l-Hidroxi-3-metoxi-karboniloxi-2-propoximetil)-guanin 84,5 mg 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin és 65 mg r,l’-karbonil-diimidazol 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 21 órán át tartjuk 45°C-on. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson iepároljuk, és a maradékot metanollal forraljuk. Az oldatot betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az elúciót metanol és diklórmetán elegyével végezve, amelyek arányát az elúció során 1:7 értéktől 1:4 értékig változtatjuk. Az elsőnek kioldott vegyiiletet metanolból átkristályosítva 18,7 mg 9- [ 1,3-di (metoxi-karboniloxi) -2-propoximetil] -guanint kapunk. A másodiknak kioldott vegyületet metanolból átkristályosítva 26 mg9-(l-hidroxi-3-metoxi-karboniloxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 189-190°C. 6. példa A. 9- [ 1,3-Di(etiI-amino-karboniloxi)-2-propoximetil] -guanin 0,500 g 9- ( 1,3-hidroxi-2-propoximetil) - -guanin, 1,588 g l,l’-karbonil-diimidazol és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyét erőteljesen keverjük 3,5 órán át 100°C-on. 15 ml 33%os vizes etilamin-oldatot adunk hozzá, majd 2 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az elúciót metanol és diklórmetán 1:9 arányú elegyével végezzük. A terméket átkristályosítva 0,33 g 9- [ 1,3- -di(etil-amino-karboniloxi) -2-propoximetil] - -guanint kapunk, op. 198-200°C. 8 7. példa A. 9- [ 1,3-Di(metoxi-tiokarboniIoxi)-2-propoximetil]-guanin 50 mg 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin és 175 mg 1,1-tiokarbonil-diimidazol 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 16 órán át tartjuk 50°C-on. A dinuetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a mara^ dékot metanollal és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridinnel kezeljük 24 órán át szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk, eluálószerkénl metanol és diklórmetán 1:5 arányú elegyél használva. Ilyen módon 10 mg 9- [1,3-di(mctiloxi-tiokarboniloxi) -2-propoximetil] - -guanint kapunk, op. 148-150°C. 8. példa Az alábbi példában jellemző gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be, amelyet hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, például 9-[l,3-di(metoxi-kaiboniloxi)-2-propoximetil]-guanint tartalmaznak. A. Helyi kezelésre alkalmas készítmény Hatóanyag 0,2-2 g Span 60 2 g Twt'en 60 2 g Ásványolaj 5 g Petrolátum 10 g Me il-parabén 0,15 g Prcpil-parabén 0,05 g BHA (butilezett hidroxi-anizol) 0,01 g Víz 100 ml térfogatig A víz kivételével a felsorolt alkotórészeket összekeverjük 60°C-on. Annyi vizet adunk hozzá ezen a hőmérsékleten erőteljes keverés közben, hogy 100 g krémet kapjunk, amelyet ezután szobahőmérsékletre hűtünk le. Az alábbi gyógyászati készítmény intraperitoneális (IP), szubkután (SC) és intramuszkuláris (IM) befecskendezésre alkalmas. B. IP, SC és IM készítmény Hatóanyag 0,5 g Tween 80 0,8 g Be izilalkohol 0,9 g 0,9%-os nátrium-klorid- 100 ml térfogatig-oldat A mikronizált hatóanyagot keverés közber hozzáadjuk a Tween 80 és a benzilalkohol elegyéhez. Ezután annyi 0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldatot keverünk hozzá, hogy 100 ml szuszpenziót kapjunk, amelyet 0,2 mik ron pórusméretű membránszűrőn szűrünk. A szűrietet steril körülmények között csomagoljuk. A kapott gyógyászati készítmény intrapei itoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan befecskendezhető. C. Tabletta Hatóanyag 200 súlyrész Magnéziumsztearát 3 súlyrész Keményítő 30 súlyrész Laktóz 116 súlyrész PVP (polivinilpirrolidon) 3 súlyrész 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
