193530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(3-O-monoszubsztituált vagy 1,3-di-O-szubsztituált propoxi-metil) -guanin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19353C A felsorolt komponenseket összekeverjük és granuláljuk, oldószerként metanolt alkalmazva. A keveréket szárítjuk és alkalmas tablettázó géppel tablettákká alakítjuk. Egy tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz. 5 9. példa Az (I) általános képletű új vegyületek kivételes vírusellenes hatását a következő vizsgálattal mutatjuk be. 10 HEp-2 sejttenyészetekben Herpes simplex 2 vírus G törzset állítunk elő. A vírus adszorpciója 1 órán át tart, majd friss táptalajt helyezünk a sejtekre, és addig inkubáljuk őket 15 35°C-on, amíg valamennyi sejt fertőzött nem lesz. A sejtszuszpenziót -70°C-on megfagyasztjuk, hagyjuk, hogy felengedjen, és centrifugálással eltávolítjuk a sejttöredéket. A felülúszó folyadékot alikvot részekre osztjuk, és 20 felhasználásig megfagyasztva, -70°C-on tároljuk. A felülúszó folyadék 106,7-szeres hígítása 50%-os fertőző dózist (CCIDr0) ad a HEp-2 sejtek tenyészetében. A 103' -szeres hígítás 25 50%-os halálos fertőzés (LC50) egéren. 15 20-20 darab, 15-17 g testsúlyú svájci Webster nőstény egérből álló csoportokat megfertőztünk egerenként 0,2 ml EMEM intraperitoneális beadásával. A 0,2 ml EMEM az LC50 érték tízszeresének megfelelő mennyiségű vírust tartalmazott. Az LC50 érték 10-szeresénél 10°'5 értékkel több vagy kevesebb vírussal megfertőzött egerek szolgáltak virulencia-kontrollként, annak ellenőrzésére, hogy a felállított modell megfelelő. A vírusfertőzés után 6 órával kezdjük meg az állatok kezelését a vizsgált vegyületekkel. Az állatcsoportoknak 5 mg/kg, 10 mg/kg,illetve 20 mg/kg dózisban adjuk be a vizsgált vegyületeket szubkután, fiziológiás sóoldatban. A kontrollként alkalmazott csoportban az állatok csak a sóoldatot kapták szubkután. A kezelést a fertőzés után 24, 48, 72 és 96 órával megismételjük. Azt tapasztaltuk, hogy az az (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 jelentése metoxi-karbonil-csoport, jelentős mértékben növe’i a fertőzést túlélő állatok számát, valamint a túlélés idejét, legalább 5 mg/kg koncentrációban, a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll állatokhoz képest. 16 Dózis, mg/kg Túlélő állat Összes száma Közepes túlélési idő, nap 20 9 20 10,9 10 18 20 12 5 9 20 12,7 Kontroll 9 20 7,5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 9-(3-0-mo- 40 noszubsztituált vagy l,3-di-0-szubsztituált l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil) -guanin-származékok — ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy megegyezik R2 jelentésével, 45 R2 jelentése -C(0)OR7, -C(S)OR8 vagy -C(0)NHR8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- vagy benzilcsoport és R8 jelen- 50 tése 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az R1 helyén hidrogénatomot vagy -C(0)OR7 általános képletű csoportot, R2 55 helyén -C(0)OR7 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R7 jelentése a tárgyi körben megadott — előállítása esetén egy (X) képletű vegyületet valamely [R7OC(0)]2Ó 60 általános képletű dikarbonáttal — ahol R7 jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy b) az R1 helyén hidrogénatomot, -C(0)OR7 vagy -C(0)NHR8 általános képletű csoportot, R2 helyén -C(0)OR7 vagy -C(0)NHR8 g5 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R7 és R8 jelentése a fenti — előállítása esetén valamely (XV) általános képletű vegyületet — ahol W jelentése hidrogénatom vagy 1-karbonil-imidazolil-csoport, Wa jelentése 1-karbonil-imidazolil csoport — egy R7OH általános képletű alkohollal vagy egy R8NH2 általános képletű aminnal — ahol R7 és R8 jelentése a fenti —- reagáltatunk; vagy c) az R1 helyén hidrogénatomot vagy -C(S)OR8 általános képletű csoportot, R2 helyén -C(S)OR8 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R a fenti jelentésű — előállítása esetén valamely W helyén hidrogénatomot vagy 1-tiokarbonil-imidazolil-csoportot, Wa helyén pedig l-tiokarbonil-imidazolil-csoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületet — egy R8OH általános képletű alkohollal — ahol R8 a fenti jelentésű — reagáltatunk; vagy d) az R1 helyén hidrogénatomot vagy egy -C(0)OR7 általános képletű csoportot, az R2 helyén egy -C(0)OR7 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R7 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (XVII) általános képletű vegyületből, ahol Y2 je9
