193530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(3-O-monoszubsztituált vagy 1,3-di-O-szubsztituált propoxi-metil) -guanin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
szert lepároljuk, és a maradékot 1,5 órán át melegítjük. 175°C hőmérsékletű olajfürdőn, nitrogénáramban. Oszlopkromatográfiás szétválasztás (az eluálószer metanol és diklórmetán 1:9 arányú elegye) és etil-acetátból végzett átkristályosítás után 4,76 g N2-acetil-9- - (l,3-dibenziloxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 145-146°C. B. N2-Acetil-9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin előállítása 4,62 g (9,67 millimól) N2-acetil-9-(l,3-dibenziloxi-2-propoximetil)-guanin 150 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 10 ml vízben szuszpendált 20%os palládium-hidroxid/szén katalizátort. A reakcióelegyet Parr hidrogénező készülékben 38 órán át hidrogénezzük 414 kPa nyomáson, majd celiten át szűrjük és bepároljuk. A viszszamaradó fehér, szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 1,4 g N2-acetil-9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op. 205-208°C. Az anyalúgot tovább redukáljuk 1 g 10%os palládium/szén katalizátor hozzáadása után, 150 ml metanol és 50 ml víz jelenlétében 414 kPa nyomáson 47 órán át. összesen 2,11 g N2-acetil-9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanint kapunk. C. 9-( l,3-Dihidroxi-2-propoximetil)-guanin előállítása 721,9 mg (2,4 millimól) N2-acetil-9- ( 1,3- -dihidroxi-2-propoximetil)-guanin és 50 ml metanolos ammónia-oldat (ammóniával 0°C- on telített metanol) elegyét 17 órán át keverjük 21°C-on. Az oldatot bepároljuk, és a viszszamaradó fehér, szilárd anyagot vízből vagy metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 582,3 mg 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil) - -guanint kapunk, op. 250°C (bomlik). 1. példa 9- [ 1,3-Di(metoxi-karboniloxi)-2-propoximetil] -guanin 1,509 g 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil) - -guanin, 3,0 g l,r-karbonil-diimidazol és 150 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 16 órán át keverjük szárítócső alatt 55°C-on. Fehér csapadék képződik. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, a'maradékot pedig 200 ml metanollal forraljuk 2 órán át visszafolyató hűtő és szárítócső alatt. Az oldatot ezután 0°C-ra hűtjük és szűrjük. A maradékot metanolból átkristályosítva 1,576 g 9- [ 1,3-di (metoxi-karboniloxi) -2-propoximetil] -guanint kapunk, op. 204-206°C. 2. példa A. 9- [1,3-Di(ciklopentiloxi-karboniloxi)-2- -propoximetil] -guanin 0,50 g 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin, 1,6 g 1 ,l’-karbonil-diimidazol és 75 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 17 órán át keverjük szárítócső alatt 55°C-on. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepárol-11 juk, a maradékhoz 20 ml ciklopentanolt és 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, és az elegyet 19 órán át melegítjük 100°C-on. Az oldatot betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az elúciónál a metanol és a diklórmetán arányát 1:9-től 1:5-ig változtatjuk. Ilyen módon 495 mg9-[l,3-di(ciklopentiloxi-karboniloxi) -2-propoximetiI] - guanint kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. így 0,37 g terméket kapunk, op. 211,5-214°C. 3. példa 9- [l,3-Di(tercier-butoxi-karboniloxi)-2--propoximetil] -guanin 212 mg 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin, 56 mg 4-(dimetil-amino)-piridin, 5 ml di-tercier-butil-dikarbonát és 10 ml N,N’-dimetil-formamid elegyét 72 órán át keverjük bedugaszolt lombikban. Az oldatot ezután bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk,, eluálószerként metanol és diklórmetán 1:7 arányú elegyét használva. Ilyen módon 35,8 mg 9-[1,3-di(tercier-butoxi-karboniloxi)-2-propoximetil] -guanint kapunk metanolból végzett átkristályosítás után, op. 192-193°C. 4. példa 9- [l,3-di(benziloxi-karboniloxi)-2-propoximetil]-guanin 3.00 g 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin, 300 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 100 ml ecetsavanhidrid elegyét erőteljesen keverjük 3 napig szobahőmérsékleten. Az ecetsavanhidridet csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 3,62 g 9-(1,3-diacetiloxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 237- 239°C. 3,3 g 9-(l,3-diacetoxi-2-propoximetil)-guanin, 7,0 g 4-metoxifenil-difenil-metil-klorid, 7,0 ml trietilamin, 300 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 50 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 15 órán át keverjük 50°C-on mágneses keverő alkalmazásával. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó barna olajat szilikagélen kromatografáljuk, az elúciót metanol és diklórmetán 1:12 arányú elegyével végezve. A kapott olajat etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 5,42 g N2- (4-metoxi-fen.il-difenil-metil) -9- ( 1,3-diacetoxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 139-141°C. 4.0 g N2-(4-metoxi-fenil-difenil-metil) -9- -(l,3-diacetoxi-2-propoximetil)-guanin, 100 ml metanol és 20 ml tömény ammónium-hidroxid elegyét mágneses keverő alkalmazásával 16 órán át keverjük 22°C-on, majd 2,5 órán át 50°C-on. További 10 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és az oldatot további 2,5 órán át keverjük 50°C-on. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 3,5 g N2-(4- -metoxi-fenil-difenil-metil) -9- (1,3-dihidroxi-12 7 193530 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
