193530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(3-O-monoszubsztituált vagy 1,3-di-O-szubsztituált propoxi-metil) -guanin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193530 dául alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vagy ammónium-hidroxiddal hidrolizáljuk. A dihidroxi-vegyületet és egy katalizátort, például 4-(dimetil-amino)-piridint tartalmazó piridines oldatot hozzácsepegtetjük a megfelelő hidrokarbiloxi-karbonil-kloridhoz vagy annak oldatához, ahol az oldószer például diklórmetán, diklóretán stb. A reakcióelegyet 10-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A terméket ismert módszerekkel, például kromatográfiás úton különítjük el Az aminocsoportot védő csoportot szerves savval, például jégecettel, trifluorecetsavval, benzolszulfonsavval stb. végzett kezeléssel távolítjuk el. A reakcióelegyet szobahőmérséklet és 100°C közötti hőfokon, előnyösen 40-80°C-on tartjuk 1-12 órán át, előnyösen 1-5 órán át. A terméket kromatográfiával vagy kristályosítással különítjük el. A (XI) képletű vegyület és a (XIV) általános képletű vegyület aminocsoportját/csoportjait olyan módon is védhetjük, hogy a vegyületeket N,N-dimetil-formamid acetáljával reagáltatjuk, majd a fentebb ismertetett módon járunk el. (Az N,N-dimetil-formamid acetálja az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be.) A hidrokarbiloxi-karbonil-kloridok könynyen hozzáférhető vegyületek. Abban az esetben, ha nem kaphatók, az előállításuk úgy történhet, hogy foszgént a megfelelő alkohollal reagáltatunk a szokásos reakciókörülmények között. Az (I) általános képletű monokarbonátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) képletű vegyületet tritilező reagenssel reagáltatunk. A tritilező reagens reakcióba lép az esetleg jelenlevő aminocsoport nitrogénatomjával és az egyik hidroxilcsoporttal. A védőcsoport nélküli hidroxilcsoportot hidrokarbiloxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk a fentebb ismertetett módszerrel. A védőcsoportokat a fentiek szerint távolítjuk el. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. Az I-V. preparátum a kiindulási vegyületek előállítását mutatja be. 1 1. preparátum 1,3-Di-O-benzil-glicerin előállítása 100 g (2,08 mól) nátriumhidridet — amelyet 50%-os ásványolajos diszperzió alakjában használunk — 1 liter hexánnal kétszer mosunk, majd nitrogén alatt szárítjuk. 1,5 liter vízmentes dimetil-forinamidot adunk hozzá, majd pedig 400 ml benzilalkoholt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50°C alatt maradjon. A benzilalkohol hozzáadása 2 órán át tart. Ezután 92,5 g (1 mól) epiklórhidrint csepegtetünk az elegyhez 0,5 óra alatt jeges hűtés közben, úgy hogy a hőmérséklet 40°C alatt maradjon. Az oldatot ezután 16 órán át keverjük 21°C-on, majd 2,5 órán át 50°C-on. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson le- 6 9 pároljuk, az olajos maradékot 2,5 liter dietiléterben oldjuk. A szerves oldatot 2 liter vízzel, 2 liter 2%-os sósavval, 2 liter 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1 liter vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olaj frakcionálásával 147,8 g l,3-di-0-benzil-glicerint kapunk, fp. 170- 180°C/1 torr. II. preparátum 1,3-Di-0-benziI-2-0-klórmetil-glicerin előállítása 15 g (55 millimól) l,3-di-0-benzil-glicerin (amelyet az I. preparátumnál leírtak szerint állítottunk elő), 3,3 g (110 millimól) paraformaldehid és 175 ml 1,2-diklór-etán elegyébe 1,5 órán át buborékoltatunk száraz sósavgázt 0°C-on. Az oldatot 21 órán át tároljuk bedugaszolt lombikban 4°C-on, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, miközben 21°C-ra melegítjük, ezután szűrjük, végül bepároljuk. Ilyen módon 17,5 g l,3-di-0- -benzil-2-O-klórmetil-glicerint kapunk. III. preparátum 2-0-( Acetoxi-metil)-l,3-di-0-benzil)-glicerin előállítása 17,5 g (55 millimól) mennyiségű, a II. preparátumnál leírt módon előállított l,3-di-0- -berzil-2-O-klórmetil-glicerin 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0°C-on, szárítóc5Ő alatt hozzáadunk 6 g nátriumacetátot. Az oldatot 21°C-ra melegítjük, és 15 órán át keverjük mágneses keverő segítségével. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot pedig 455 g dietiléterben oldjuk. Az éteres oldatot egyszer mossuk 750 ml vízzel, kétszer mossuk 250 ml vízzel, majd egyszer 250 ml vizes nátrium-klorid-oida tal. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 19 g 2-0- (acetoxi-metil)-l,3-di-0-benzil-glicerint kapunk olaj alakjában. IV. preparátum N2,9-Diacetil-guanin előállítása 20 g (0,132 mól) guanin és 300 ml ecetsavanhidrid elegyét 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, az ecetsa'ranhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. Ilyen módon 25,6 g N2,9-diacetil-guanint kapunk. V. preparátum A. N2-Acetil-9-(l,3-dibenziIoxi-2-propoximetil)-guanin előállítása 15,61 g (66 millimól) mennyiségű, a IV. preparátumnál leírtak szerint előállított N2,9 -diacetil-guanin, 19 g (55 millimól) mennyiségű, a III. preparátumnál leírt módon előállított 2-0- (acetoxi-metill -1,3-di-0-benzil - -glicerin, 0,5 g bisz (p-nitro-fenil)-foszfát és 150 ml dietiléter elegyét keverjük. Az oldó10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
