193529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek N-imidazolil-származékainak előállítására
193529 id arthriiiszes betegek szinoviális folyadékában, valamint patkányok tengerimoszat okozta gyulladásának folyadékában. (Prostaglandins, 1977, 13, p. 17.; Seand. J. Rheum., 1977, 6. p. 151). Nemrégiben azt is kimutatták, hogy a TxA2 túltermelése szerepet játszik a magas vérnyomás kórfejlődésében, és egy specifikus TxA2-inhibitor megjelenése a hipertónia létrejöttének ezt a tényezőjét semlegesítheti. (Eu. ,1. Pharmacol., 1981, 70, p. 247.) így a találmány szerinti vegyi!letek vérnyomást csökkentő szerekként ugyancsak alkalmazhatók. 17 Például, a találmány szerinti egyik vegyületet, nevezetesen az FCE 22178-at kilenc SHR hímpatkánynak 9 mg/kg mennyiségben szájon át hét héten keresztül adagol- 5 tűk. Az átlagos vérnyomást a baloldali nyaki verőérbe 24 órával a megfigyelés kezdete előtt bevezetett, Statham-féle nyomástávadóhoz csatlakozó PE 60 típusú katéter segítségével egy 8 csatornás Beckman poligráfon 10 keresztül követtük. A vegyidet csökkentette a hipertónia kifejlődését a modellben, mint azt az l. Táblázat mulatja. 18 1. Táblázat Átlagos vérnyomás a szervezetben A kezelés Összehasonlító Kísérleti tartama érték érték /hetekben/ Tamil g 1- hibahatár ramllg + hibahatár 7 177 r 5,06 154,8 + 14,1 Kimutatták továbbá a T\A2 szerepét a gvomor íekélycs rendellenességeinek kóríejlödésében erős gyomorérszűkítő hatása révén, ezért a TxA2-inhibitálás ezen a területen is hasznos. (Nature, 1981, 292, p. 472.) Valóban, a találmány szerinti vcgyiiletek gyomorfekély kezelésére is javallottak. A találmány szerinti vegyülitek további jelentősége abban van, hogy daganatellenes szerként is szolgáiba!nak. Ismert az a megállapítás például, hogy a T\A,-szintézis szelektív inhibitálása csökkenti a tüdő daganatáttétek számát, és lassítja a daganat-növekedést (Nature, 1982, 295, p. 188). A TxA2-szintézis és a szervezet kalcium-forgalma közötti összefüggést,illetően egyes szerzők kimutatták, hogy olyan specifikus TxA2 szintetáz inhibitorok, mint a találmány szerinti vcgyiiletek a csontritkulás, pl. a klimax időszakát követően kialakuló csontritkulás kezelésében is alkalmazásra találhatnak. (Prostaglandins, 1981, 21, p. 401.) Mindemellett a találmány szerinti vegyületeket angina pectoris kezelésére is javasoljuk. E tekintetben ismeretes például, hogy TxB2 magas szintjét tapasztalták Prinzmetal-anginas betegeknél, (Prostaglandins and Med., 1979, 2. p. 243.) .valamint ismétlődő anginas rohamokban szenvedő betegeknél (VE Nemzetközi Kongresszus a Trombózisról, Monte-Carlo, I9S0 október, 140. sz. kivonat). A találmány szerinti vcgyiiletek vérlemezke aggregálódást gátló aktivitását in vitro és in vivo értékeltük, többek között Born (Born G. V. R., Nature, 1962, 194, p. 927.) és Silver (Silver M. J., Science, 1974, 183, p. 1085.) módosított eljárása szerint. 35 A találmány szerinti vegyületek in vitro vizsgálata során azt találtuk, hogy — tengerimalac vérlemezkében gazdag plazmájában (Dunkin Hantley I va : PDH 'SPF' Ivanovas 40 GmbH, NSZK) — kollagén vagy ADP (adenozin-5’-difoszfát) hatására meginduló vérlemezke-aggregációt inhibitáló aktivitással ren-. delkeznek c vegyületek. Az 1,2-dihidro-3- ( i - -iinidazolii)-6-metoxi-naftalin (belső vegyiilet-kód: FCE! 22466) például aktivitást mutat mind az ADP, mind a kollagén kiváltotta vérlemezke-aggregáció vonatkozásában: 25 meg/ /mi koncentrációban minden 4 vérlemezkével dúsított plazmamintából 3-nál teljesen meg- 50 gátolta a kollagén-indította vériemezke-aggregációt. A találmány szerinti vegyületek az in vitro, pl. kollagén által kiváltott vérlemezke-aggregáció inhibitoraiként hatékonyabbak, mint a 55 4,342,775 számú USA szabadalmi leírásban, valamint a 2,106,509 A sz, brit szabadalmi leírásban korábban leírt vegyületek. A találmány szerinti, FCE 22466 jelű vegyidet, valamint a 4,342,775 számú USA szabadalomban leírt 3-( 1-imidazolil)-2,3-dihidro-6-klór-4H-1 -benzo-pirán-4-on (belső kód: FCE 20204) és a 2,106,509 A sz. brit szabadalmi leírásban leírt 2- ( 1 -imidazolil ) -3,4-dihidro-7-metoxi-2H-1 -naftalin-on (belső kód: FCE 21848) ismert vegyületek vizsgálata során ka- 65 pótt eredményeket a 2. Táblázat mutatia be.
