193529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek N-imidazolil-származékainak előállítására
19 193529 2.Táblázat 20 Vegyület In vitro koncentráció meg/ml Inhibiálás %-ban FCE 22466 12,33 50 FCE 20204 12,50 0 FCE 21848 12,50 0 Az FCE 22178 jelű vegyületet ezenfelül Methocel*-ben szuszpendáltuk, és szájon át való szondázással 2 mg/kg mennyiséget adagoltunk belőle házinyulaknak (Üjzélandi fehér fajta) I órával azelőtt, hogy az állatok 1,4 mg/kg arachínsav-injekciót kaptak. Azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált vegyület nagymértékben csökkenti az arachinsav okozta mortalitást (3. Táblázat): 3, Táblázat Alkalmazott kezelés adag mg/kg/állat Mortalitás R Methocel 9/9 FCE 22178 jelű vegy. 2 3/9 3.Táblázat - Az FCE 22178 jelű vegyület hatása házinyulak arachinsav /1,4 mg/kg/ okozta mortalitására. Mint korábban megállapítottuk, a találmány szerinti bizonyos vegyületek, továbbá azok, melyek (I) általános képletében R,, R’ I R2, R3 és R4 egyike egy -O-C-COOR csopor-R” tot képvisel, a többi szubsztituens jelentése pedig a korábbiakban megadottal azonos, a TxA2/PGI2 rendszerre nézve nem rendelkeznek aktivitással, ugyanakkor meglepő módon igen hatékonyak á koleszterin és a trigliceridek csökkentésében, az összes HDL szérum koleszterin növelésében, valamint az a-lipoprotein és ß-lipoprotein összes koleszterin közötti arány növelésében. Mint ismeretes, az ilyen irányú aktivitással rendelkező anyagok hasznosak az ateroszklerózis megelőzésében és gyógyításában: Glueck C.J., Artery, 1976, 2, p. 196; Day C.E., Frank H-Clarke szerkesztésében, Annual reports in Medicinal Chemistry, 13, p. 184, 2. fejezet. Academic Press, N.Y. '1978. Az -O-C-COOR általános képletû helyette- R” sítő hiányzik a fentebb említett — 4,342,775 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 2,106,509 A sz. brit szabadalmi leírásban leírt — vegyületekből, de a hasonló ismert vegyületek is rendelkeznek lipid-csökkentő és ateroszklerózis-ellenes aktivitással. Ennek az új szubsztituensnek az új biciklikus vegyületekbe való bevitele ezért váratlanul megerősítette a szóbanforgó hatásokat. A találmány szerinti vegyületek e sajátos csoportjának, és az előbb említett — az egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint brit szabadalmi leírás tárgyát képező — vegyületek aktivitását Icem-csoportokon értékeltük: CER (SPF Caw) jelzésű hím patkányokat egyrészt hat napon keresztül koleszterin-tűladagolásos diétán tartottunk — 1. sz. kísérlet — C. E. Day szerint (Schurr P.E., Schultz H. R., Day C.E. szerkesztők. Atherosclerosis and drug discovery — Plenum Pub. Corp., 1976, p. 217.), másrészt sztenderd (Altromin) diétán tartottunk — 2. sz. kísérlet —. Az „Altromin" egy kereskedelmi elnevezés. A vegyületeket „Methocel"-ben szuszpendáltuk (metil-cellulóz, 0,5%-os vizes szuszpenzió), és gyomorszonda segítségével 4 napon keresztül adagoltuk. A kontroli-állatok csoportját csak a szuszpendáló ágenssel kezeltük. Az összes szérum koleszterint Trinder P. J. módszerével (J. Clin. Pathol., 1969, 22, p. 246.) határoztuk meg. A szérum triglicerideket Mendez J. módszere szerint (J. Clin. Chem., 1975, 21, p. 768.) kvantifikáltuk. Az összes szérum HDL koleszterin Demacker P. N. M. (Clin. Chem., 1977, 23, p. 1238.) eljárásával került meghatározásra. Az 1. sz. kísérlet statisztikai elemzését független mintákra vonatkozó Student-teszttel végeztük el, illetőleg a Cochran-tesztet alkalmaztuk, amikor az F arány tesztjében a varianciák nem voltak homogének (Bliss C.I. — Statistics in Biology, 1. kötet, p. 213, Me Graw Hill Book Company, New York,' 1967; Cochran W.G.,Cox G. M. ■— Experimen-11 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
