193529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek N-imidazolil-származékainak előállítására
193529 gű adagot adtunk be, majd normális körülmények közé helyeztük és rendesen tápláltuk őket. Az irányadó akut toxicitást (LD50) a kezelést követő hetedik napon határoztuk meg, és azt több mint 3000 mg/kg-nak mértük. Ezzel szemben néhány szerkezetileg hasonló ismert vegyület, például a 158435/1979 (L. O. P. no. 81566/1981) szám alatt megjelent japán szabadalmi bejelentés szerinti 1.2- dihidro-3- ( 1 -imidazolil-metíl)-naftalin és 1.2- dihidro-3- ( 1-imidazolil-metil) -7-metoxi - -naftalin LD50 értéke — mely vegyületek a TxA2 szintetáz inhibitálásában nagyon aktívak— 200mg/kg/ állat értéknél alacsonyabbnak mutatkozott, egeféken végzett ugyanilyen próba alkalmával. A találmány szerinti vegyületek igen változatos módón juttathatók a szervezetbe, például szájon át, tabletták, kapszulák, cukorral vagy filmmel bevont tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, továbbá végbélen keresztül végbélkúp formájában, valamint parenterálisan, pl. intramuszkuláris vagy intravénás injekció, ill. infúzió formájában. Vészhelyzetekben az intravénás beadási módot kell előnyben részesíteni. A pontos adagmennyiség a betegség jellegétől, a beteg korától, testsúlyától, általános testi állapotától és a beadás módjától függ. A találmány kiterjed mindazon gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a találmány szerinti valamelyik vegyületet .vagy vegyületeket egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal (szilárd hordozóval vagy oldószerrel) társítva tartalmazza. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények rendszerint a szokványos módszerekkel készülnek, és gyógyászatilag megfelelő formában kerülnek beadásra a szervezetbe. Például a szilárd, szájon át bevihető formák az aktív vegyülettel együtt tartalmazhat töltőanyagokat, mint laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő, vagy burgonya keményítő; csúsztatóanyagokat, mint szilikagél, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagokat, mint csirizek, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, vagy polivinil-pirrolidon; szétesést elősegítő szereket, mint keményítő, alginsav, alginátok, vagy nátrium-keményítő-glikolát; pezsgésokozó szereket, színezőanyagokat, édesítőket; nedvesítőket, mint lecitin, póliszorbátok, lauril-szulfátok; valamint legtöbbször nem-toxikus és gyógyászatilag inaktív, gyógyszerformulázásban használt anyagokat. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert módon, például összekeveréssel, granulálással, tablettázással, cukor- vagy filmbevonatolással állíthatjuk elő. Szájon át történő adagolásra folyadék-diszperzióként szirupok, emulziók és szuszpenziók szolgálhatnak. A szirupok vivőanyagként 23 például szacharózt, vagy szacharóz és glicerin elegyét, és/vagy mannitot, illetve szorbitot tartalmazhatnak; ügyelni kell arra, hogy cukorbetegnek szánt szirupok ne tartalmazzanak glükózzá bomló vivőanyagokat, vagy csak olyanokat, melyek igen kis mértékben bomlanak le glükózzá, mint pl. a szorbit. A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként például természetes mézgát, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyület mellett gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, mint steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, pl. propilén-glikolt, s ha szükséges, megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injekciók, vagy infúzió céljára szolgáló oldatok vivőanyagként például steril vizet, vagy — előnyösen steril — vizes, izotóniás sóoldatokat tartalmazhatnak A végbélkúpok az aktív vegyületen túlmenően gyógyászatilag elfogadható kötőanyagként többi között kakaóvajat, polietilénglikolt, poli- (oxi-etilén) -szorbitán-zsírsavészter felületi feszültség-csökkentőt vagy íecitint tartalmazhatnak. A vegyületek infravörös spektrumát szilárd fázisban (kálium-bromid), vagy Nujol-oldatban, illetve valamely megfelelő oldószer, úgymint kloroform oldatában, Perkin-Elmer féle spektrofotométerrel mértük. A mágneses magrezonancia-spektrumot (N.M.R.) előnyösen dimetii-szulfoxid-d6 vagy CDCI3 oldatában 90 megahertzes Bruker HFX készülékkel mértük. Az Rf-értékeket vékonyréteg-kromatográfiával, 0,25 mm bevonat-vastagságú, azonnal felhasználható szilikagél lemezeken határoztuk meg. 1. Példa 5,4 g 3- ( 1 -imidazolil)-2,3-dihidro-6-klór - -4H-1-benzopirán-4-ol, 81 ml ecetsav és 27 ml kénsav elegyét 8 órán keresztül 80°C-on melegítjük. Ezt követően 200 ml jeges vízbe öntjük, ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 3,9 g 3-(1-imidazo- 1 i 1 ) -6 k 1 ór-2H- 1-benzopiránt kapunk. Olvadáspont; 118—120°C (izopropil-alkoholból) Elemanalízis: talált: C= 61,61%, H = 3,93%, N = 11,89%, Cl = 15,35%; számított C12H9C1N20 összegképletre: C = 61,94%, H = 3,90%, N= 12,04%, Cl = 15,24%. Vékonyréteg-kromatográfia eluens: metilén- k 1 o r i d / /meti 1 alkohol = 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
