193528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-21978C ciklusos peptid-acil-származékok előállítására

193528

Van Urk-permetező reagens és rövidhullámú UV detektálás] és bioautográfiával [szilikagél TLC (Merck), H20/CH3CN/aceton (1:2:2) oldószer, Micrococcus luteus detektáló mikroorganizmus] értékeljük. Mindegyik eljárás a termék homogenitását mutatja ki.

Az N-terminális triptofán szubsztítuensét 360 MHz-en PMR-rel azonosítjuk. Aminosav-analízis alapján megállapítható, hogy a termékbe 1 ekvivalens L-íenil-alanin épült 10 be Rf = 0,52 (lásd a III. táblázatot).

21

35. példa

Az 1 általános képletü vegyületek antibakteriális hatékonysága in vitro standard agar-hígításos eljárások alkalmazásával mu- 5 tatható ki. Jellemző 1 általános képletü vegyületek antibakteriális próbájának eredményeit a VII. táblázatban foglaljuk össze. A VII. táblázatban az aktivitást a minimális gátló koncentrációval (MIC) mérjük, vagyis azzal a legkisebb koncentrációval, amelynél a vizsgálandó vegyület még gátolja a mikroorganizmusok növekedését.

22

VII, táblázat

A-21978C ciklusos peptidek antibjotikus aktivitása

. , . Vizsgált vegyület1* M'C-értéke *•

Kísérleti organizmus -------“-----------*“----------------------------t

2e 3

4f

5 6 7 8

9f

10f 11

12

13

14

Staphylococcus aureus XI,1

0,5

4 2

4,8

0,5 1 0,5 0,25

32;64

0,5;0,25 0,5

1

0,25

4

" " V41c

0,5

4 2

4,16

0,5 2 1 0,25

64; 128 0,5;0,5 0,25

2

0,25

4

" " X400

1

4 8

8,16

1 4 2 0,5

64;128 1; 0,5 2

4

0,5

8

" " S13E

0,5

4 2

4,8

0,5 2 0,5 0,25

32; 64

0,5;0,5 0,5

2

0,25

4

,r epidermidis EPI1

2

4 8

16,64

2 2 2 1

128;>128 2; 1 0,5

4

0,5

8

" " EPI2

1

2 8

16,64

12 2 1

128; >128 1 ; 0,5 0,5

4

0,25

8

Streptococcus pyoRenes C203

0,125

1 2

4,8

0,25 0,5 1 0,25

16; 16 0,125; 0,125 2

0,03

2

0,06

" pneumoniae Park I

0,125

4 0,

5 4,16

0,25 2 0,125 0,125

32;64

0,25; 0,06

1

0,03

8

0,25

" D X66 csoport

1

32 8

32,

4 16 2 1

>128;

4;4 2

16

1-A 28

>64

>128

" 9960

0,5

8 8

8, 32

1 2 2 0,25

128;

2; 1 4

4

0,25

64

>128

VII. táblázat /folytatás/

Kísérleti organizmus

15

16

17 18

19g 20 21 22

27

28 29

30

32

33

Staphylococcus aureus Xí.í

1

0,5

4 2

0,5 0,5 0,5 0,5

0,5

0,5 0,5;1

1

1

0,5

" ” V41c

2

0,5

8 2

0,5 0,5 0,5 1

2

2 4; 4

1

1

2

" " X400d

8

1

8 4

12 2 2

1

1 1; 1

2

2

2

S13E

2

0,5

8 2

0,5 0,5 0,5 1

0,5

0,5 0,5; 1

1

1

1

Staphylococcus epiderraidis

4

1

ß 4

12 2 4

4

4 8; 16

2

4

8

EPU " " EPJZ

4

1

8 2

0,5 2 2 4

4

4 8; 16

1

4

8

Streptococcus pyogenes C203

1

0,5

2 0,

5 0,25 0,125 0,125 0,25 0,5

0,5 1;0,5

0,25

1

1

" pneumoniae Park I

0,25

0,125- -0,75 -0,5

0,25 0,25;0,5

0,25

0,5

0,5

" D X66 csoport

4

1

128 32

8 4 11

8

4 8; 16

64

8

16

" 9960

4

0,5

32 8

2 1 0,25 0,5

4

4 32;32

32

4

4

Ábra-magyarázat

“MIC mcg/ml-ben

6vegyület-számok — példa-számok a 11I-VI. táblázatban

cPenicillin-rezisztens törzs dMeticillin-rezisztens törzs cöt kísérlet átlaga fKét kísérlet £Három kísérlet átlaga

Az (1) általános képletü ciklusos peptidek in vivo antimikrobiális hatást mutatnak kísérletek baktériumos íertőzésekkel szemben. Ha íertőzött egereknek a vizsgálandó vegyület két dózisát szubkután vagy orálisan adjuk be, a megfigyelt aktivitást ED50 érték formájában fejezzük ki (hatásos dózis mg/kg-ban, mely a kísérleti állatok 50%-át megvédi: lásd Warren Wick és munkatársai, J. Bacteriol. 81, 233-234 (1961)]. Az A-21978C vegyületekre kapott ED50 értékeket a Vili. és IX. táblázatban adjuk meg.

55

13