193527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193527 Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata Indirekt szisztolás vérnyomásméréseket végeztünk spontán magasvérnyomású patkányok (SHR, Kyoto) 4 fős csoportján. Az állatokat a Charles River cég (Olaszország) szállította, életkoruk: 8-10 hét. Az állatokat 10-15 percen át 36°C-os környezetben tartottuk, hogy regisztrálni tudjuk a pulzusnyomást, majd indirekt farokmandzsettás módszerrel egy 8005 típusú W+W vérnyomásregisztráló alkalmazásával mértük a vérnyomást és a szívverés sebességét. A vegyületeket szájon át adtuk be, 5%-nyi gumiarábikumban szuszpendálva, naponta négyszer, négy, egymást követő napon át, a méréseket pedig a kezelés megkezdése előtt, majd pedig a kezelés első és negyedik napján, az adagolás után 1, illetve 5 óra múlva végeztük. A gyógyszeradagok a szabad bázisra vonatkoznak. A kontroli-állatok csak a hordozóanyagot kapták (0,2 ml/100 g testsúly), összehasonlító anyagként (referencia-standard) hydralazin (1-5 mg/kg orális) és a-metil-dopa néven ismert anyagokat vizsgáltunk, utóbbit 30-100 mg/kg adagban orálisan. A szisztolás vérnyomásban és a szívverési sebességben tapasztalt változásokat az előkezelési értékekhez viszonyított különbségként számítottuk, és a középértéküket adtuk meg. Vérnyomáscsökkentő hatás — Eredmények Az eredmények a 2. és 3. táblázatban láthatók. Az SH-patkányok szisztolás alapvérnyomását (SBP) körülbelül 200 Hgmm-nek, szív-5 verési sebességét pedig (HR) körülbelül 350 ütés/perc-nek mértük; ezek a paraméterek a csak hordozóanyaggal kezelt patkányoknál a kísérlet időtartama alatt igen stabilnak 5 bizonyultak, míg a találmány szerinti vegyületek (1., 6., 7., 21., 22., 23., 24. példa) igen nagy vérnyomáscsökkentő hatást fejtettek ki 0,1-től 20 mg/kg-ig terjedő dózisokban, orálisan adagolva. Különösen aktív vérnyomás- 10 csökkentő hatást mutattak az 1., 7., 8. példa szerinti vegyületek I mg/kg-os dózisban orálisan adagolva, anélkül, hogy számottevően módosították volna a HR értéket. A vérnyomáscsökkentő hatás tartós volt, 15 még az adagolás után 5 óra múlva is fennmaradt, a kezelésnek mind az első, mind pedig a negyedik napján. A 23. példa szerinti vegyület ugyancsak 20 nagyon hatásosan csökkenti a vérnyomást 1 mg/kg-os orális adagolásban, a kezelésnek mind az első, mind pedig a negyedik napján; az SBP érték csökkenésével párhuzamosan a HR érték is csökkent. A 24. pél - 25 da szerinti vegyületnél is megfigyeltük a HR érték bizonyos mértékű csökkenését (7,5 mg/ /kg orális adagolásban). A standard mintákkal való összehasonlításból látható, hogy a 2. és 3. táblázatban szereplő példák vegyü- 30 létéi a vizsgált dózisokban azonos vagy még nagyobb vérnyomáscsökkentő hatást mutattak, mint a hydralazin (5 mg/kg orálisan) és az a-metildopa (100 mg/kg orálisan) néven ismert vegyületek, anélkül, hogy a HR 35 reflex-szerű növekedését idézték volna elő, amint azt a hydralazin és az a-metildopa esetében tapasztaltuk. 6 2. táblázat A szisztolés vérnyomásra (SBP) gyakorolt hatás SH*-patkány oknál. A kezelés előtti értékektől mért eltérések átlagértékét (Hgmm) adjuk meg (csoportonként A patkány), Vegyület Dózis Az SBP eltérése (&Hgmm) (mg/kg, -----------------------------------------------------------------------------------orálisan) 1. nap A. nap adagolás adagolás adagolás adagolás után után után után 1 óra múlva 5 óra múlva 1 óra múlva 5 óra múlva 1. példa 1-32-47-10-23 6, példa 7,5-51-38-15-20 7. példa 0,1-20-32- 6-30 1-49-38-25-30 8. példa 0,5-20-33-14-18 1-31-44-35-39 21. példa 5- 6-24-26-18 20-34-41-44-58 22. példa 20-34-50- 7-32 23. példa 1-21-47-59-84 24. példa 7,5-54-14-32-48 Hydralazin 1- 5-16- 5- 0,3 5-40-20-20- 7 c(-metildopa 30-10-20-10- 0,5 100-10-25-20-25 Hordozóanyag-30 + 2- 5- 5 *SBP = szisztolés alapvérnyomás 4
