193525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-5-hidroxi-4-hidroximetil-2h-ciklopenta (b)-furán-2-on-származékok előállítására
193525 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű hexahidro-5-hidroxi-4-hidroximetil-2H-ciklopenta [b] furán-2-on-származékok — e képletben Z egy R'-C6H4-CO-csoportot és ebben Rl metil- vagy fenilcsoportot, hidrogénatomot vagy nitrocsoportot képvisel — előállítására. Az (1) általános képletű vegyületek, amelyeket az irodalomban rendszerint Corey-lakton néven említenek, fontos közbenső termékek a prosztánsavból származtatható, sokoldalú biológiai aktivitást mutató prosztaglandinok szintézisében. Eddig már több eljárást ismertettek az ilyen típusú vegyületek előállítására, ezek között fontos helyet foglal el a norbornadiénből kiinduló szintézis. Ennek a már ismert szintézisnek többféle, túlnyomó részt szabadalmakkal védett változata van. Több ilyen változatban közös közbenső terméket képeznek az (a) általános képletű 7-hidroximetil-5-halogén-biciklo- [2,2,1 ] heptán-on vegyületek — ahol A klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — amelyek ismert módon alakíthatók át a kívánt megfelelő (I) általános képletű laktonná, ezt először a hidroxilcsoporton acetál, éter vagy szililéter alakjában megvédik, amikoris a megfelelő (b) általános képletű vegyiiletet — ahol A jelentése a fentivel egyező, R pedig tetrahidropiranil-, benzil-, metil-, t r ifeni 1 - metil - vagy trialki 1-szili l-csoportot képvisel — kapják (vő.: 3 943 151 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 2 704 029 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, 122 817 sz. NDK-beli szabadalmi leírás). Az így kapott (b) általános képletű vegyületet azután szerves persavval történő oxidáció útján a megfelelő (c) általános képletű ő-laktonná ahol A és R jelentése a fentivel egyező — alakítják. Ez utóbbi vegyületet azután alkálifém-hidroxidoldattal vagy adott esetben valamely ásványi savval való kezelés útján a megfelelő (d) általános képletű y-laktonná alakítják, ennek hidroxil-funkcióját egy Z-származékká alakítva az (e) általános képletű vegyületet — ahol Z és R jelentése a fentivel egyező — kapják és végül az R védőcsoport eltávolítása útján jutnak a kívánt (I) általános képletű y-laktonhoz, amint ezt a csatolt rajz szerinti (1.) reakcióvázlat — ahol A, R és Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — szemlélteti. A fent vázolt eljárás hátránya, hogy a kapott közbenső termékek többnyire olaj- vagy méz-szerű konzisztenciájúak és ezért tisztításukra kromatográfiai módszereket kell alkalmazni. Emellett egyes reakció-lépések, különösen a Baeyer-Villiger-oxidáció, valamint a ó-lakton y-laktonná való átalakítása nem egyértelmű lefolyásúak, aminek következtében a kívánt reakciótermékeket alacsony hozamokkal kapják. Ezeket a reakciókat híg oldatokban kell lefolytatni, ami a gyakran gyúlékony oldószerek jelentős veszteségével jár és jelentős igényeket támaszt a technológiai berende-2 2 zésekkel, valamint az egészségügyi és munkavédelmi rendszabályokkal szemben. Egyes esetekben nehézségekkel jár a védőcsoportok eltávolítása, például az R helyén álló benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel történő lehasítása is. Mindezek a hátrányos körülmények messzemenően lerontják az (1) általános képletű vegyületeknek a fent vázolt eljárásokkal történő előállításának a gazdaságosságát. A fent vázolt eljárásokat kívánja a jelen találmány pozitív értelmében, az ismert módszerek hátrányainak kiküszöbölésével tökéletesíteni. A találmány szerinti eljárás elve abban áll, hogy valamely (II) általános képletű halogén-hidroxi-ketont — ahol X klór-, brómvagy jódatomot képvisel, —- valamely inert oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül valamely R2-COY általános képletű acilezőszerrel — ahol R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot, Y pedig klór- vagy brómatomot vagy egy R2-COO-csoportot (ahol R2 a fenti jelentésű) képvisel — valamely tercier amin, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében reagáltatunk, amikoris a megfelelő (III) általános képletű acilszármazékot — ahol R2 és X a fenti jelentésűek — kapjuk. A fenti módon kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és így rendszerint kristályos terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül, ecetsavval vagy valamely klórozott szénhidrogénnel készített oldat alakjában oxidálhatunk, még pedig valamely szerves peroxisav 3-5-szörös moláris feleslegének oxidálószerként való alkalmazásával, 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Az oxidálószer feleslegét a reakció befejezése után víz és nátrium-szulfit hozzáadásával vagy a reakcióelegy többórai forralása útján eltávolítjuk. A kapott reakcióterméket valamely szerves oldószerrel extraháljuk a reakcióelegyből és a szerves oldószer elpárologtatása útján kapjuk a (IV) általános képletű ő-laktont — ahol R2 és X jelentése a fentivel egyező— kristályos nyers termék alakjában. A kapott (IV) általános képletű vegyületet a következő reakciólépés előtt ciklohexán és diklór-etán elegyéből átkristályosíthatjuk, de alkalmazhatjuk ezt a vegyületet közvetlenül a fenti módon kapott nyers kristályos termék alakjában is a következő reakciólépéshez A (IV) általános képletű ő-laktonnak az (V) általános képletű y-laktonná — ahol R2 jelentése a fentivel egyező — történő átalakítását ekvimolekuláris mennyiségű alkáiífém-hidroxid vizes oldatával végezzük, amelyet 30±30°C hőmérsékleten adunk a (IV) álatlános képletű ó-lakton valamely vízzel elegyedő szerves oldószer, például tetrahidrofurán és hidrogén-peroxid 0:0,5 — 2 térfogatarányú elegyével készített oldatához. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, ecetsavval 5-6 pH-értékre savanyít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
