193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására

193505

A fenti példában a hidrolízis során a diészterből mono-észter-mono-sav keletkezik, amit nem izolálunk, hanem in situ dikarbon-15

savvá hidrolizálunk. Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületet a megfelelő észterek hidrolízisével.

16

Vegyület CB s záma

R

X

m

Lábjegyzet

3728-ch2cooh-2

1,2,7

3734-CH2CONU2-2

8

3735-CH2CH2Br-2

3,9

3737-ch2chch-1

4 ,10

3739-ch2c=ch

Cl

2

4,11

3738-CH2CBCH

CH3

2

4,12

3735-ch2<5h^ch2-2

5,6,13

'4 ekvivalens nátrium-hidroxidot és sósavat használva

2A kiindulási anyag az N'°-etoxi-karbonil-metil-származék

3A reakcióidő 6 óra szobahőmérsékleten 4Etanol-víz 1:1 arányú elegyét használva s4 ekvivalens nátrium-hidroxidot használva 6A kiindulási anyag az N'°-2-hidroxi-3-bróm-propil-származék

7NMR (DMSO-d6)ó 2,0 (2H,m), 2,3 (2H,m),

4,2 (2H,s), 4,4 (lH,m), 4,7 (2H,s), 6,65 (2H, d), 7,1 (lH,d, J=7Hz), 7,5 (lH,dd, J=7,3Hz),

7.7 (2H,d), 7,8 (lH,d, J=3Hz), 7,9 (lH,d).

8NMR (DMSO-d6)0 2,05 (2H,m),2,4 (2H,m),

4.1 (2H,s), 4,4 (lH,m), 4,7 (2H,s),6,3 (2H,b),

6.7 (2H,d), 7,15 (lH,d, J=7Hz), 7,0—7,4 (2H, b), 7,5 (lH,dd, J=7Hz), 7,7 (2H,d),7,75 (1H, d, J=3Hz), 8,1 (lH,d).

9NMR (DMSO-d6)ó 1,9 (2H,m), 2,2 (2H,m), 3,6—4,0 (4H,m), 4,25 (lH,m), 4,6 (2H,s), 6,3 (2H,b), 6,7 (2H,d), 7,1 (lH.d, J=7Hz), 7,3 (lH,bd), 7,6 (3H,m), 8,1 (lH,d).

10NMR (DMSO-de)6 2,7 (2H,m), 3,1 (lH,t, J=l,5Hz), 4,3 (2H,d, J=l,5Hz), 4,7 (3H,m),

6.4 (2H,b), 6,85 (2H,d), 7,2 (lH,d, J=7Hz),

7.5 (lH,dd, J=7,3Hz), 7,7 (2H,d), 7,8 (lH,d, J=3Hz), 8,2 (lH,d).

nNMR (DMSO-d6)ó 1,95 (2H,m),2,3 (2H,m),

3.2 (lH.s), 4,3 (3H,m), 4,65 (2H,s), 6,5 (2H, b), 6,7—6,9 (2H,m), 7,15 (lH,d, J=7Hz), 7,25 (lH,d, J=7Hz), 7,5 (IH.dd, J=7,3Hz),

7.8 (lH.d, J=3Hz), 8,35 (lH.d,).

12NMR (DMSO-d6)ő 2,0 (2H,m), 2,3 (2H,m), 2,4 (3H,3), 3,1 (lH,t, J=l,4Hz), 4,2 (2H,bs),

4.3 (lH,m), 4,6 (2H,s), 6,1—6,6 (2H,b),6,6—

6.8 (2H,m), 7,15 (lH,d, J=7Hz), 7,25 (lH,d,

25 J=7Hz), 7,5 (IH.dd, J=7,3Hz): 7,8 (lH,d,

J =3Hz), 8,1 (lH,d).

12NMR (DMSO-d6)ó 1,9 (2H,m), 2,2 (2H,m),

2.5 (lH,dd, J=5,2Hz), 2,65 (lH,t, J=5Hz),

30 3,1 (lH,m), 3,3—4,0 (2H,m), 4,3 (lH,m), 4,6

(2H,s), 6,3 (2H,b), 6,7 (2H,d), 7,1 (IH,d, J=7Hz), 7,35 (lH,bd, J=7Hz), 7,6 (3H,m), 8,1 ( 1H,d, J=7Hz), 7,35 (lH.bd, J=7Hz),

7.6 (3H,m), 8,1 (lH,d).

35

7—8. példák

a) 7,5 mmól 6-bróm-metil-4-hidroxi-2- -trimetil-acet-amido-kinazolint 25 ml, 15 mmól kalcium-karbonátot tartalmazó N,N-dimetil- 40 -acetamidban szuszpendálunk, majd 60°C-ra melegítve oldjuk. 7,5 mmól diejil-N- [4- (3- -acetoxi-propil-amino) - benzoil] -L-glutamát 10 ml N,N-dimetil-acetamidban készült oldatát 90 perc alatt a fenti oldathoz adjuk keverés 4- közben. A keverést további 12 óra hosszat folytatjuk 60°C-on, a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet tízszeres térfogatú víz hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és az oldószert 50 vákuumban eltávolítva olajat kapunk.

Az olajat Merck 60 kovasavgélen kromatografáljuk, az elúciót metilén-kloríd és éti 1- acetát elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párol- 55 juk, és a visszamaradó olajat vákuumban szárítva habszerű szilárd anyag formájában dietil-N- [4-{N- [ (4-hidroxi-2-trimetil-acetamido-6-kinazolinil) -metil] -3-acetoxi-propil-amino}-benzoil] -L-glutamátot kapunk, amely 61 — -Q 64°C-on olvad.

00 Az a) pont amin kiindulási anyagát a következő képpen állíthatjuk elő.:

0,02 mól dietil-N-(4-amino-benzoil)-L-glutamát és 0,02 mól 3-acetoxi-propil-bromidot 20 ml N,N-dimetil-acetamidban konden- 65 zálunk 12 óra hosszat 100°C-on, 0,02 mól

9