193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
193505 kálium-karbonát jelenlétében. A terméket az 5.B) példa szerint izoláljuk, és a keletkező olajat Merck 50 kovasagélen kromatografáljuk, metilén-klorid és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálunk. A kapott olaj állás közben kristályosodik és 59—62°C-on olvad. b) 0,74 mmól dietil-N- [4-{N- [ (4-hidroxi-2-trimetil-acetamido-6-kinazolinil) -metil] - -3-acetoxi-propil-amino}-benzoil] -L-gíutamátot 5 mól ekvivalens vizes nátrium-hidroxid-oldattal (0,2 n, 18,4 ml) hidrolizáljuk 75 ml etanolban 50°C hőmérsékleten egy éjszakán át. Az oldathoz 0,2 n vizes sósavat adunk 4 pH-ig, majd a 6. példában leírt módon izoláljuk az N-[-4-jN- [ (2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) -metil] -3-hidroxi-propil-amino}-benzoil]-L-gultaminsavat (CB 3729), amely 220°C-on bomlás közben olvad. NMR (90 mHz, DMSO-d6) delta: 1,7—2,5 (m,6H), 3,6 (m,4H), 4,4 (m,lH), 4,7 (s,2H), 6,5 (széles, s, 2H), 6,7 (d,2H, J=8,5Hz), 7,2 (d,lH, J=8Hz), 7,5 (dd,lH, J=l,5, 8Hz), 7,7 (s,d,3H), 8,1 (d, 1H, J=7Hz). 9. példa 1,12 g (2,5 mmól) dietil-N-{4-[5-uracilil-metil-amino]-benzoilj-L-glutamát, 1,00 g (3,00 mmól) 2-amino-6-(bróm-metil)-4-hidroxi-kinazolin-hidrobromid, 0,75 g (7,5 mmól) kalcium-karbonát és 10 ml N,N-dimetil-acetamid elegyét lezárt lombikban 25°C-on 97 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet celite-n szűrjük, és mossuk, majd az egyesített szüredékeket 60°C-on és 26,7 Pa nyomáson bepárolva 3,49 g gumiszerű anyagot kapunk. A kapott anyagot 150 ml forró etanolban feloldjuk, majd a megszűrt, sárga oldatot éjszakán át 4°C-on állni hagyjuk. Ezután 2000 g-n 30 percig centrifugálva lényegében tiszta, gumiszerű maradékot kapunk. 150 ml etanolból ismét átkristályosítva, majd centrifugálva kocsonyás terméket kapunk, amelyet néhány napig vákuumban foszforpentoxidon súlyállandóságig szárítunk. 0,36 g (21%) dietil-N-(4- [N-( (2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil)-metil) -N- ( (5-uracilil) -metil) -amino] -benzoil}-L-glutamátot (0,5.HBr/l,75 H20) kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 185—195°C. NMR-spektruma (250 MHz, DMSO-d6- ban, 323°K) : delta 1,16 (t, 3H, etil CH3), 1,17 (t, 3H, etil CH3), 2,03 (c, 2H, CH^), 2,39 (c,2H, CH£) , 4,04 (q, 2H, etil CH2), 4,09 (q, 2H, etil CH2), 4,33 (s, 2H, uracilil CH2), 4,40 (c, 1H, CHa), 4,81 (s, 2H, 9-CH2), 6,78 (d, 2H, 3’ + + 5’), 7,14 (d, 1H, 6-H), 7,39 (d, 1H, 8-H), 7,62 (d, 1H, 7-H), 7,68 (d, 2H, 2’+6’), ~7,8 (b, 2H, NH2), 7,81 (dd, 1H, 5-H), 8,22 (d, 1H, amid NH), 10,69 (d, 1H, uracil laktám 1-NH), 11,0 (b, 1H, kinazolin laktám NH), uracil laktám 3-NH nem látható (jelek rövidí tése: t = triplett, c = komplex multiplett, q=kvartett,s=szingulett,d=dublett,dd=kettős dublett, b=széles jel). Elemi összetétel: a C30H33N7O8.0,5 HBr.1,75- -H20 képlet alapján: 17 10 C H N számított: 52,10 5,39 14,18% talált: 51,92 5,01 14,40% A 9. példában használt amin kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,22 g dietil-N-(4-amino-benzoil)-L-glutamátot 1,93 g 5-klór-metil-uracillal reagáltatunk 60 ml N,N-űimetil-acetamidban 3,00 g kalcium-karbonát jelenlétében 70 óra hosszat 23°C hőmérsékleten. A kalcium-karbonátot celiten történő szűréssel eltávolítjuk, és a nyers terméket az oldószert 40°C-on és 26,7 Pa nyomáson eltávolítva kapjuk. Ha tisztítás céljából megkíséreljük az olajat kloroform és víz között megosztani, a szerves fázisban emulziószerű csapadék keletkezik. A vizes réteget elválasztjuk, és a szuszpenziót szűrjük, a visszamaradó fehér szilárd anyagot forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot szárazra pároljuk. A keletkező szilárd anyagot először forró kloroformmal, majd forró diklór-metánnal mossuk, hogy a még benne lévő kiindulási amint eltávolítsuk. A megmaradó fehér szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk, és fehér mikrotűs kristályok formájában kapjuk a terméket, amely 183—200°C-on olvad. A szerkezetet elemi analízissel és NMR spektroszkópiával bizonyítottuk. 10. példa 0,327 g dietil-N-{4- [N-(2-amino-4-hidroxi -6-kinazolinil) -metil-N- (5-uracilil) -metil-amino]-benzoil]-L-glutamátot 7 ml víz és 2 ml etanol elegyében szuszpendálunk és 6 mólekvivalens 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Erélyesen rázzuk az elegyet és 30 percen belül oldatot kapunk. További másfél óra után az oldatot szűrjük, 1 n vizes sósavval pH 4-re savanyítjuk. A termék részben kicsapódik, amelyet három, szuszpendálásból, centrifugálásból és dekantálásból álló ciklusban tisztítunk meg a szervetlen ionoktól. Az amorf fehér szilárd anyagot vákuumban 40°C-on szárítjuk, és tiszta dikarbonsavat tartalmazó N-{4- [N-(2-amino-4-hidroxi-6-kina zolin il) -metil-N - (5-uracilil) - met il-amino] - -benzoil)-L-glutaminsavat (CB 3743) kapunk dihidrát formájában (68%), amely 250— 255°C-on olvad. A szerkezetet elemi analízis (C,H,N) és UV spektroszkópia segítségével bizonyítottuk; a spektrumot 0,1 n vizes nátrium-hidroxid oldatban vesszük fel. X. 'nm) (e) maximumok: 310(29.200), 276.5 (22.000), 230 (50,700); minimumok: 282.5 (21,500), 251.5 (11,600). 11. példa 0,420 g 2-amino-6-bróm-metil-4-hidroxi-kinazolin hidro-bromid és 0,370 g dietil-N- [4- (2-fluor-etil-amino) -benzoil] -L-glutamát 8 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát 0,417 g kalcium-karbonát felett keverünk 48 óra hosszat szobahőmérsékleten (23°C). A kalcium-karbonátot celiten történő szűrés-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
