193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
193505 13 14 R2 X m olvadáspont °C lábjegyzet-CH2C?CH Cl 2 olaj 1-CH C=CH 2-1 olaj-CH^CH^Br-2 67-69°rbomlik/ 2,3 ' 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-klokloriddal eluálva, 2 5 mólekvivalens alkilezőszert, a 2,6-dimetil-piridin helyett 3 mólekvivalens kalcium-karbonátot használunk, az elegyet 90°C-on 16 óra hosszat keverjük, 3 A vizes feldolgozást elhagyjuk, az oldószert vákuumban történő eltávolítása után kapott nyers olajat kovasavgélen tisztítjuk, 25% etil-acetátot tartalmazó hexántól 50% etil-acetátot tartalmazó hexánig folyamatosan változó összetételű eleggyel eluálunk. lld képletü vegyület C) 1 mólekvivalens dietil-N-(4-amino-benzoil)-L-glutamát, 2,5 mólekvivalens kalcium-karbonát és 5 mólekvivalens epibrómhidrin az aminra számított 2 ml/mmól N,N-dimetil-acetamiddal készült elegyét 90°C-on keverjük 40 óra hosszat. Az elegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A keletkező olajat kovasagélen kromatografálással tisztítjuk, az elúciót 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A termék dietil-4-(3-hidroxi-1 -acetidinil) -benzoil-L-glutamát, amely 87—90°C-on olvad, és szerkeztét az elemi analízis és az NMR-spektruma bizonyítja. D) 55%-os vizes etanolban dietil-N-(2--klór-4-nitro-benzoil)-L-glutamátot (20 ml/ /mmól) oldunk és szobahőmérsékleten keverés közben 6 mólekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd részletekben 3 mólekvivalens nátrium-ditionitot 20 perc alatt, majd 1 óra hosszat tovább keverjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot telített nátrium-klorid oldattal hígítjuk. A vegyületet etil-acetáttal extraháljuk, és úgy tisztítjuk, hogy 2 n sósavval extraháljuk az etil-acetátos oldatot, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer vákuumban történt eltávolítása után olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. A termék dietil-N-(2-klór-4-amino-benzoil)-L-glutamát, amely 73—75°C-on olvad, és szerkezetét az elemi analízis és az NMR spektrum bizonyítja. E) Dietil-N- (2-metil-4-amino-benzoil) -L-glutamát előállítása. 1 mólekvivalens dietil-L-glutamát-hidrokloridot 0,5 ml/mmól toluolban szuszpendálunk keverés közben, 0°C-ra hütjük, és 2,5 mólekvivalens piridint adunk hozzá, majd 1,5 mól-8 ekvivalens 2-metil-4-nitro-benzoil - kloridot 0,7 ml/mmól toluolban oldva csepegtetünk 15 hozzá 20 perc alatt. A keverést további 30 percig folytatjuk 0°C-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten. Toluollal történő hígítás után az elegyet vízzel, 2 n sósavval, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel 20 mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézum-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A keletkező olajat kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és 60—80°C-on forró pet- 25 rol-éter 1:1 arányú elegyével végezzük. A termék dietil-N- (4-nitro-2-metil-benzoil) -L-glutamát, amely 67—68°C-on olvad, és a szerkezetét az elemi analízis és az NMR spektrum bizonyítja. 30 Dietil-N- (2-metil-4-nítro-benzoil) - L-glutamátot 8 ml/mmól etanolban oldva 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, amíg a vegyület az elméleti hidro- 35 génmennyiséget felveszi. A reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott olaj állás közben kristályosodik, és 98—100°C-on olvad; szerkezetét az elemi analízis és az NMR spektrum bizonyítja. 40 6. példa Id képletü' vegyület előállítása 1 mólekvivalens dietil-N-[4-{N-[(2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil)-metil] -fenacil-amino}-benzoil]-L-glutamátot 40 ml/mmól 33%os vizes etanolban szuszpendálunk, és 3 mólekvivalens 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. 3 mólekvivalens 5Q 0,1 n vizes hidrogén-klorid oldat hatására kocsonyás anyag válik ki, amelyet hat, egyenként centrifugálásból, dekantálásból és desztillált vízben történő újra szuszpendálásból álló ciklusban tisztítunk. A végső szuszpen- 55 ziót fagyasztva szárítjuk és fehér amorf szilárd anyagot kapunk. A termék N-[4-{N-[(2- -amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) -metil] -fenacil-aminoj-benzoil]-L-glutaminsav (Id: R = = —CH2CO-C6H5, nincs X csoport, m = 2, CB 3733), szerkezetét az elemi analízis és az NMR spektrum (DMSO d6-ban felvéve) bu zonyítja, delta: 2,0 (2H,m), 2,3 (2H,m), 4,4 (lH,m), 4,7 (2H,s), 5,2 (2H,s), 6,6 (2H,d), 6,5—7,0 (2H,b), 7,2 (lH,d, J=7Hz), 7,4—7,8 (6H,m), 7,85 (lH,d, J=3Hz), 8,05 (2H,m), 65 8,15 (lH,d).
