193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására

193505

és szerkezetét elemi analízissel és NMR spektrum alapján bizonyítottuk. Egy másik relációban 2 mólekvivalens 2,6-dimetil-piridint használtunk kalciurq-karbonát helyett, és az előbbivel azonos terméket kapunk.

11

Hasonló módon, bázisként kalcium-karbonátot alkalmazva a következő Ic általános képletü vegyületeket állítjuk elő a megfelelő aminok alkilezésével:

12

A ve ay Lilét száma CB

R2

V

/V

m

op./°C/ Lábjegyzet

3745

-cii2cooc2h5-2

96-100°

1-ch

2conh2-2

160°/bomlik/

2

3746-CH?CH2Br-2

139-142°

1,3

3748-CH2C£CH-1

157-159°

1,3

3750-CH2C£CH

Cl

2

138-141°

1

3749-ch2c=ch

ch3

2

162-165°

1

3747

CI-I CH/OH/CH2Br-2

137-139°

2,4

1 10% metanolt tartalmazó diklórmetánnal

eluálva

2 15% metanolt tartalmazó diklór-metánnal

eluálva

3 A reakcióelegyet 100 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten

4 Diet il-4- (3-hidroxi-1 -azetidinil) -benzoil-L-glutamát alkilezésével készítjük

Az 5. példában szereplő amin Ilb általános képletü kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:

A) 1 mólekvivalens dietil-N-(4-amino-benzoil)-L-glutamát, 1 mólekvivalens, 2,6- -dimetil-piridin, 1 mólekvivalens bróm-ecetsav-etil-észter elegyét 2,5 ml/mmól N,N-dimetil-acetamidban keverjük 90°C-on 5 óra hosszat, majd vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, n kénsavval és telített nátrium-klorid oldattal, mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és barna olajat kapunk, amely ciklohexánnal eldolgozva kristályosodik. A termék dietil-N- [4- (etoxi- karbon il -met il -amino) -benzoil] - L-glutamát (Ilb: R2 = — CH2COOC2H5) 84—85°C-on olvad, szerkezetét az elemi analízis és NMR spektruma bizonyítja. Hasonló módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: az amin és a 4Q megfelelő alkilezőszer reakciójával:

R2

olvadáspont, °C

Lábjegyzet-CH COtfH2

167-169°

1,2,4-CHjCO-fenil

135-137°

1,3,4

'0,5 mólekvivalens vízmentes kálium-karbonáttal helyettesíthetjük a 2,6-dimetil-piridint, 2110°C-on 4 óra hosszat keverve, Szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverve, 55 4Etanolból átkristályosítva.

IIc általános képletü vegyületek

B) 1 mólekvivalens dietil-N- (4-amino-2- -metil-benzoil)-L-glutamát, 1,1 mólekvivalens 2,6-dimetil-piridin, 1,1 mólekvivalens propar- 60 gil-bromid az aminra számítva 2 ml/mmól N,N-dimetil-acetamidban készült elegyét 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, víz- 65

mentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A keletkező olajat kovasagélen kromatografálással tisztítjuk, az elüciót 30% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. A termék dietil-N - [4- (prop-2-inil-amino)-2-metil-benzoil] -L-glutamát (Ile: R2 = —CH2C=CH, X = —CH3, m = 2), amely 85—87°C-on olvad, és a szerkezetet az elemi analízis és az NMR spktrum bizonyítja.

Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő amin és alkilezőszer reakciójával:

7