193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
193505 xicitás más jelei sem figyelhetők még a szerrel történő kezelés ideje alatt. A találmány szerinti készítmény lehet például parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy intrakavitáris), orális, helyi- vagy rektális adagolásra alkalmas formájú. A készítmény sajátos formái például az oldatok, szuszpenziók, emulziók, krémek, tabletták, kapszulák, liposzómák vagy mikrorezervoárok, különösen a steril, injektálható készítmények. A terápiásán effektiv dózis emberre vonatkozóan 50 és 500 mg/kg testsúly között változik. A találmány szerinti vegyületek széleskörű rákellenes aktivitást mutatnak leukémia, rosszindulatú nyirokdaganatok és szilárd daganatok sora, különösen karcinómák és szarkómák esetében. így egyedüli szerként történő alkalmazásuk mellet a találmány szerinti vegyületeket együttesen is adagolhatjuk vagy keverék formájában a következő szerekkel: mitózisos inhibitorokkal (például vinkrisztin, vinblasztin), alkilező szerekkel (például ciklofoszfamid, melfalan, mileran, klorambucil, musztin), antimetabolitokkal (például 5-fluor-uracil, 6-merkapto-purin, tioguanin, citozin-arabinozid, hidroxi-karbamid), antibiotikumokkal (például adriamicin, bleomicin) vagy enzimekkel (például aszparagináz). A találmány szerinti vegyületeket kombinált módozatú kezelések komponenseként is alkalmazhatjuk, ahol például radioterápiát és/vagy sebészetet is magában foglal a kezelés. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik: 1 1. példa Dietil-N- [4- (prop-2-enil-amino) -benzoil] - -L-glutamát és dietil-N-[4-(prop-2-inil-amino)-benzoil] -L-glutamát 2-amino-6-klór-metiL -4-hidroxi-kinazolinnál való alkilezése. 1 mólekvivalens klór-metil-kinazolin-hidroklorid és 1 mólekvivalens amin 2,5 ml/mmól 2-etoxi-etanollai készült elegyét keverés közben 80°C-ra melegítjük. Ezután 2 mólekvivalens trietil-amint adunk hozzá, hatására tiszta oldat keletkezik, melyet addig hevítünk, míg a vékonyréteg-kromatogram (10% Et0H-CHCl3/Si02) az átalakulás maximumát jelzi (a reakció nem teljes). (A reakcióidő és hőmérséklet 5 óra és 100°C, illetve 6 óra és 105°C). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a mar-adékot kloroformban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers terméket 180 g kovasavgélen nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, 5% etanolt tartalmazó kloroformmal eluálunk. A termékek: dietil-N [4-{N- [(2-amino-4- -hidroxi-6-kinazolinil) -metil] -prop-2-enil-amino}-benzoil]-L-glutamát (CB 3716 észtere) és dietil-N- [4-^N- [ (2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) -metil] -prop-2-inil-amino)-benzoil] -L-7 -glutamát (CB 3721), melyek nem kristályos, gumiszerű anyagok, szerkezetüket elemi analízissel és az NMR spektrum alapján állapítottuk meg (DMSO-Dg oldatban); a termékre vonatkozó hozamok és olvadáspontok: CB 3716 észtere: 21,5%, 107—112°C; CB 3721: 27,5%, 143—147°C. 2. példa Az 1. példa eredményeként kapott dietii-N- [4-{N- ](2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) - -metil] -prop-2-inil-amino}-benzoil] -L-glutamátot a következő módon és előállíthatjuk: 15,1 g 2-amino-6-bróm-etil-4-hidroxi-kinazolin hidrogén-bromidot és 16,2 g dietil-N- ]4-(prop-2-inil-amino) -benzoil] -L-glutamátot 300 ml N,N-dimetil-acetamidban 13,5 g kalcium-karbonát felett keverünk 65 óra hosszat, 25°C hőmérsékleten. A kalcium-karbonátot 2000-es fordulatszámmal 15 percig végzett centrifugálással távolítjuk el (ez a művelet celiten történő szűréssel is helyettesíthető). Az oldószert 26,7 Pa nyomáson és 40°C-on lepároljuk. Az így kapott nyers termékei 5% etanolt tartalmazó kloroformban oldjuk egy kis maradéktól eltekintve, és kovasavgélen (Merck, Art 15111) 5% etanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. A termék díetil-N- [4-{N- [(2-amino-4-hidroxi-6- -kinazolinil) -metil] -prop-2-inil-amino)-benzoil]-L-glutamát (CB 3721), piszkosfehér szilárd anyag, mely 146—148°C-on olvad (nem korrigált); a hozam 69%. A szerkezetet elemi analízissel bizonyítottuk. A C2gH31N506 képletre számított: C: 63,3; H: 5,86; N: 13,13; talál: C: 62,54; H: 5,65; N: 13,07% Az 1. és 2. példában használt kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: A dietil-N- [4-(prop-2-enil-amino)-benzoil]-L-glutamátot 4,00 g dietil-N-(4-amino-benzoil)-L-glutamát és 5,4 ml allil-bromid, 2,14 g kálium-karbonát jelenlétében, 100 ml et mólban történő melegítésével állítjuk elő (8 óra 60°C). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, kloroform és petroléter 50:50 arányú elegyével eluálunk. A dietil-N- [4- (prop-2-inil-amino) -benzoil]-L-glutamát előállításánál a fenti eljárást ismételjük, azonban a reakciót 70°C-on 4 óra hosszat végezzük, allil-bromid helyett propargil-bromid toluolban készült 80%-os oldatának 10 ml-ét használjuk. A szerkezeteket elemi analízissel és NMR spektroszkópiával bizonyítottuk, és a hozamok és olvadáspontok a következők: 76,5%, 60—61°C; 55,5%, 98—99°C. 3. példa Az N- [4-{N- [ (2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) -metil] -prop-2-enil-amino}-benzoil] -L-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
