193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
193505 rán; ha az I általános képletű vegyület diészter formában van, a dinátriumsóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy mól diésztert 3 mól vizes nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk, és amikor a reakció végbement, 1 mól vizes sósavat adunk hozzá (a diészterre számítva), és a keletkezett sót előnyösen liofilizáljuk. A 2-aminocsoport is képezhet sókat savval, így hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal. Az R1 védőcsoportot az R és Y’ csoportok, valamint az előállítandó termék természetét figyelembe véve választjuk meg, például úgy, hogy az R1 csoport eltávolításához szükséges körülmények ne legyenek hatással a nem védett R csoportra és az Y’-ben ne távolítsák el az észtercsoportokat, ha azokra a végtermékben szükség van. Ilyen R1 csoport például a pivaloilcsoport, amely például az Y’ észtercsoportjainak nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízise során eltávolítható. R2 jelentése — mint fentebb említettük — vagy azonos R jelentésével, vagy egy kívánt R csoport védett formában. így R2 az utóbbi esetben tartalmazhat egy észter formában levő hidroxilcsoportot, vagy savcsoporttal védett hidroxilcsoportot. Ilyen R2 csoport például az etoxi-karbonil-metil és a 3-acetoxi-propilcsoport, amelyek karboxi-metil-csoporttá, vagy 3-hidroxi-propilcsoporttá alakíthatók. Ezek az R2 csoportok azonban maguk is lehetnek az R csoport jelentései. A védett R csoport egy másik példája, amikor az R2 szubsztituens nemcsak egy extra csoportot tartalmaz, hanem az R-től különbözik, és további átalakuláson megy keresztül a hidrolízis során. Ilyen példát a későbbiekben említünk, amikor a 2-hidroxi-3-bróm-propil-csoport az Y’ észtercsoportjának eltávolítására alkalmazott hidrolízis-körülmények között gyűrűvé záródik és oxiranil-metil-csoportot jelentő R csoportot képez. A védett la általános képletű vegyületet a II és III általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, X, n és Y’ jelentése az Iá általános képletű vegyületeknél megadott, és X” kilépőcsoport, előnyösen halogén-, például klór- vagy brómatom, p-toluolszulfonil-, metil-szulíonil- vagy trifluormetil-szulfonilcsoport — kapcsolásával állíthatjuk elő. A reakciót általában savmegkötő, például kálcium-karbonát, kálium-karbonát, 2,6-dimetil-piridin vagy trietil-amin jelenlétében és oldószerben, például N,N-dimetil-acetamidban vagy celloszolvban végezzük. A II általános képletű aminokat egy R2X’ általános képletű vegyület (ahol R2 jelentése a fenti és X’ kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, p-toluolszulfonil-, metilszulfonil- vagy trifluormetil-szulfonilcsoport) és N-védett (4-aminobenzoil)-L-glutaminsav vagy -L-aszparaginsav, illetve -poli-L-glutaminsav reakciójával állíthatjuk elő. 5 A II általános képletű amint Santi módszerével (J. Heterocyclic Chem. 4,475) is előállíthatjuk 4-{ [ (4-metil-fenil)-szulfonil] -ámino}-benzoesav-észterből, például etil-észterből kiindulva, amelyet egy R2X’ általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R2 és X’ jelentése a fenti), így az aminocsoport nitrogénatomjához kapcsoljuk az R2 csoportot. Az észtert aztán szabad savvá hidrolizáljuk, a savat savkloriddá alakítjuk, és aztán egy védett, például diészter formában védett Y’ csoporttal kapcsoljuk. A reakció eredményeként egy p-toluol-szulfonil-csoporttal védett II általános képletű amint kapunk, mely védőcsoportot aztán eltávolítjuk. Ha olyan találmány szerinti vegyületet kívánunk előállítani, amely X csoportot tartalmaz, előnyös először a megfelelő N-(4-nitrobenzoil) -L-glutaminsav, -L-aszparaginsav vagy poli-L-glutaminsav védett formáját elkészíteni, amely a megfelelő X szubsztituenst is tartalmazza, majd hidrogénezéssel vagy redukcióval a 4-amino-származékká alakítani, s aztán kapcsolni az R2X’ általános képletű vegyülettel, mely reakció eredményeként II általános képletű amin keletkezik. A fenti III általános képletű reaktánsokat, ahol R1 jelentése hidrogénatom, és X” jelentése bróm-, vagy klóratom, a megfelelő 6- -bróm-etil-2-trimetil-acetamido-származékból állíthatjuk elő tetrahidrofuránban vizes hidrogén-bromiddal és vizes-metanolos hidrogén-kloriddal. A 6-metil-2-trimetil-acetamido-kinazolin brómozására N-bróm-szukcinimidet használhatunk. A védett la általános képletű vegyületek előállítására úgy is történhet, hogy az Ib általános képletű Ni0-szubsztituálatlan konjugált vegyületet, amelyben a 2-helyzetű aminocsoport és Y’ védett, az R2X’ általános képletű vegyülettel (ahol Rz és X’ jelentése a fenti) reagáltatjuk az (A) reakcióvázlatnak megfelelően. Az Ib általános képletű vegyületet a lia és III általános képletű vegyület — ahol X” jelentése a fenti — reakciójával állíthatjuk elő. Ebben a reakcióban a 6-CH2-X” csoportot tartalmazó III általános képletű vegyület helyett a megfelelő 6-formil- vagy 6-ciano-származékot is használhatjuk, mivel a Ila általános képletű vegyületben a reakció ezen fázisában a nitrogénatomhoz nem kapcsolódik R csoport. A találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek terápiásán hatásos mennyiségű találmány szerinti rákellenes szert és gyógyászatiig elfogadható hordozót és hígítót tartalmaznak. Az egérkísérletek, melyeket olyan állatokkal végeztünk, amelyekre mesterségesen daganatokat ültettünk át, azt mutatják, hogy a találmány szerinti rákellenes szerek intráperitonealis injektálása növeli az egér átlagos túlélési idejét, amely függ a dózistól. Továbbá ezeknél az állatoknál nem tapasztalható szignifikáns súlycsökkenés és a to-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
