193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
193505 juk, és ha egynél több védőcsoportot távolítunk el, az eltávolítást egyidejűleg vagy tetszőleges sorrendben végezzük; vagy b) egy III általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése az a) eljárásban megadott, és X” jelentése kilépőcsoport — egy II általános képletű vegyülettel — a képletben R2, X, n és Y’ jelentése az a) eljárásban megadott — kapcsolunk az a) eljárásban meghatározott la általános képletű vegyületté, amely nem szükséges, hogy védőcsoporto(ka)t tartalmazzon, és szükséges esetben az a) eljárásban meghatározott la általános képletű vegyületről a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; kívánt esetben a kapott vegyületben lévő legalább egy savas csoportot gyógyászatilag elfogadható bázissal reagáltatva sójává alakítjuk. Az I általános képlet számozásában az R helyettesítőt hordozó nitrogénatomot 10-es számmal jelöljük. A találmány szerinti vegyületek hatásos rákellenes szerek, amelyek vagy önmaguk is aktívak, vagy in vivo alakíthatók át aktív vegyületekké. Az R szubsztituens (1) alatt meghatározott jelentései közül különösen a 3 szénatomosak előnyösek és elsősorban azok, amelyek legalább a 2- vagy ómega-helyzetben telítetlenek. Ilyen alkenil- és alkinilcsoport különösen az allil-, propargil-, but-2-inil-, but-3-inil- és l-metil-prop-2-inil-csoport. A (2) alatt meghatározott R csoportok legfeljebb 6 szénatomos alifás, telített szénhidrogénláncot tartalmaznak, és előnyösen az egész R csoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz. A telített szénhidrogénlánc előnyösen 1—3 szénatomos. 1 vagy 2 helyettesítő csoport kapcsolódik a lánchoz. Az 1—4 szénatomos alkilcsoporton legfeljebb 3 halogénatom, például klór-, bróm- vagy fluoratom lehet. Ilyen R csoport például a 2,2,2-trifluor-etil- és a 2-klór-, 2-brórri- vagy 2-fluor-etil-csoport. Az 1—6 szénatomos telített alifás szénhidrogéncsoporton jelenlévő szubsztituens lehet hidroxil-, karbamoil-, karboxilcsoport és sói és 1—4 szénatomos alkil-észterei, cianocsoport. így R jelenthet 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, karbamoil-metil-, benzoil-, ciano-metil-, karboxi-metil- vagy etoxi-karbonil-metil-csoportot. A helyettesítő lehet például oxiranil- vagy uracililcsoport, így R jelentése lehet oxiranil-metil-csoport vagy 5-uracilil-metil-csoport, azaz timinilcsoport. Az X szubsztituens lehet halogénatom, például klóratom, vagy például metilcsoport. Az I általános képletű vegyületek enol-keto-tautomer formában lehetnek, azaz a 4- -helyzetben oxo-, illetve hidroxilcsoport lehet. A találmány szerinti vegyületek közül különösen hatásos rákellenes szerek azok a vegyületek, amelyekben R propargilcsoportot jelent, n = 0 és Y jelentése glutaminsavcsoport vagy ennek sója vagy észtere. Emellett 3 azok a megfelelő vegyületek, amelyekben n = 1 és X jelentése 2-helyzetü klóratom vagy metilcsoport, igen hatásosak. Mint fentebb említettük, a találmány tárgyát képezi a kinazolinszármazékok szabad sav formájában, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és észterei formájában történő előállítása. így az Y aszparanil- és glutamilcsoportban lévő karboxicsoportok és/vagy az R helyettesítőben lévő karboxicsoport só vagy észter, például etil-észter formában lehet. A találmány szerinti sók lehetnek gyógyászat lag elfogadható, szervetlen és szerves bázisokkal képzett sók, előnyösen nátrium-sók, például dinátrium-sók. Az észterek előnyösen liofil észterek, mely formában a vegyület mint „pro-drog“ az enzimhez szállítható a megfelelő savvá történő lebontás előtt. Az észterek 1—4 szénatomos alkilészterek; különösen előnyösek a dietil-észterek. A találmány szerinti vegyületeket tehát úgy állíthatjuk elő, hogy az la általános képletű vegyületekről — ahol X és n jelentése a fenti, R2 jelentése azonos R jelentésével, vagy védett R csoport, R1 hidrogénatomot, vagy amino-védőcsoportot és Y’ L-aszparagil-, L-glutamilcsoportot vagy (c) általános képletű poli-L-glutamil-csoportot jelent, ahogy Y esetében megadtuk, vagy az említett csoportok sóját vagy az említett csoportokat részlegesen vagy teljesen védett formában jelenti, Y’ jelentésében a védőcsoport észtervagy más védőcsoport, az la általános képletű vegyület legalább egy védőcsoportot tartalmaz — a védőcsoportokat részben vagy teljesen eltávolítjuk. Egynél több védőcsoport esetében az eltávolítás történhet egyidejűleg vagy tetszőleges sorrendben. így például a találmány szerinti savakat és sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az la általános képletű vegyületekről minden védőcsoportot eltávolítunk; a részleges észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy eltávolítjuk a 2-anino-csoport védőcsoportját és az R2 csoportot, ha szükséges, ami mellett az Y’ már részleges észter vagy teljesen észterezett formában van, ilyenkor Y’-t parciálisán hidrolizáljuk; a teljes észterezett formát úgy állíthatjuk elő, hogy a 2-helyzetű aminocsoportról a védőcsoportot és — ha szükséges — az R2 csoportot eltávolítjuk, mimellett az Y' teljesen észterezett formában van. Az észter formában lévő Y’ csoportról a védőcsoportot enyhe körülmények között, pl. náti ium-hidroxiddal végzett hidrolízissel távolítjuk el, így savakat kapunk, amelyet kívánt esetben savval vagy bázissal gyógyászalilag elfogadható sóvá alakítjuk. A legelőnyösebb, na a savat nátrium-hidroxiddal dinátriumsóvá alakítjuk. A savat'észteresíthetjük is, a sót savvá vagy észterré alakíthatjuk, az észtert átészteresíthetjük. Kívánatos lehet az észterből történő közvetlen sóképzés a védőcsoportok eltávolítása so4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
