193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
193505 37 38 6. táblázat infravörös spektrum Vegyület /cm “V NH =CH 1 ni CO c=c NH C(CH3)3 C-0 =CH 5a 3380 3310 2110 1730 1605 1540 1390 and 1375 1160 660 5b 3380 3310 2110 1730 1605 1534 1390 and 1375 1155 665 16. példa N- [4-{N- [(2-Amino-4-hidroxi-6-kinozolinil)metil] -(2,2,2-trifluor-etil-amino)j-benzoil] -L-glutam insav A példában előállított anyagokat mikroanalízis előtt 80°C-on szárítottuk. Az NMR spektrumokat Bruker WM250 spektrométeren határoztuk meg. Az 1h spektrumokat 250 MHz-nél határoztuk meg és delta (ppm) értékekben fejeztük ki tetrametil-szilánhoz viszonyítva. A 19f spektrumokat 235 MHz-nél határoztuk meg és delta (ppm) értékekben fejeztük ki fluor-triklór-metánhoz viszonyítva. A csúcsoknál a q rövidítés kvartettet jelent. Dietil-N-(4- [ (2,2,2-trifluor-etil) -aminoj -benzoil}-L-glutamát 1,0 g (3,1 mmól) dietil-N-(4-amino-benzoil)-L-glutamát és 0,72 g (1 mól-egyen, érték) 2,2,2-trifluor-etil-trifluor-metánszulfo.nát (desztillálatlan ipari minőség, amely kb. 5% dietil-étert és 10% 2,2,2-trifluor-etanolt tartalmaz; Tetrahedron 1965, 21, 1) etanollal készült, 0,52 g (2 mól-egyenérték) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó szuszpenzióját 69 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és a 43. órában további 0,72 g reagenst adunk az elégyhez. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 250 ml kloroform és 250 ml n sósav között megosztjuk. A kloroformos réteget elválasztjuk és sorban 250 ml n sósavval, és 250 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 0,57 g (45,5%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályos anyagként, amely 108.— 118°C-on olvad és vékonyréteg-kromatografálás alapján (2% etanolt tartalmazó kloroformmal futtatva lényegében egyetlen folt) megfelelő tisztaságú a következő művelethez. A termék egy részét kovasavgélen (Merck, 15 111) kromatografálva és diklórmetánnal eluálva fehér mikrokristályos anyagként analitikai mintát kapunk, amely 109—121°C- on olvad. 'H-NMR (CDClg): 3.81 (m, 2H, szubsztituens CH2), 4,50 (széles triplet, 1H, anilin NH) továbbá az összes feltételezett proton. 20 19F-NMR (CDClg) : -72.70 (t, J=8.8Hz, CF3). 20 Dietil-N- [4-(N- [ (2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) -metiTT- (2,2,2-trif luor-etil-amino) )-benzoilj-L-glutamát ——— 0,40Í g (1 mmól) előző pontban kapott amint, 0,335 g (1 mmól) 2-amino-6-bróm-me- 25 til-4-hidroxi-kinazolin-hidrobromidot, 0,40 g (4 mmól) kalcium-karbonátot és 15 ml N,N-dimetil-acetamidot szobahőmérsékleten 160 óra hosszat keverünk. Kovasavgélen etil-acetáttal végzett vékonyréteg-kromatográ- 3Q fálás alapján a reakció még nem fejeződött be. Ha a reakciót 90°C-on 18 óra alatt játszattuk le, a kitermelés nem növekedett, de a vékonyréteg-kromatogram több szennyeződést mutatott. A kapott reakcióelegyet szűrtük 35 és a szüredéket, valamint a mosóvizet 40°C-on vákuumban bepároltuk. A kapott sárgaolajat N,N-dimetil-acetamidban oldva kovasavgélre (Merck 7734, 4 g) rétegeztük bepárlással és ezt a kovasavgélt egy Jobin-Yvon 40 Chromatospac Prep 10 berendezésben lévő kovasavgéloszlop (Merck, 15 111, 220 g) tetejére helyeztük. Diklórmetánnal eluálva 0,30 g (74%) reagálatlan amin távozott, majd 1,3 és 5% etanolt tartalmazó kloroformmal gradiens-elúciót végezve 0,103 g (17,8%) fehéres amorf szilárd anyagot kaptunk, amely 185—190°C-on olvad. ‘H-NMR (DMSO-d6) : 4.53 (q, J=9.2Hz, 2H, szubsztituens CH2) és az összes várható 50 Proton. N- [4-(N- [ (2-Amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) - -metil] - (2,2,2-trifluor-etil-amino}-benzoil| -L-glutaminsav 55 0,080 g (0,14 mmól) előző pontban kapott diészter, 2,5 ml víz, 1,5 ml etanol és 0,56 ml (4 mól-egyenérték) n nátrium-hidroxid elegyét 6 óra hosszat 25°C-on keverjük. A kapott oldatot szűrjük, majd n sósavval 2,9 pH értékre savanyítjuk. A képződött gélszerű 60 csapadékot centrifugálással (600 g 15 percig) elkülönítjük, és 7 ml vízben szuszpendálva, centrifugálva és dekantálva 3 ciklusban mossuk. A kapott szemcséket foszforpentoxidon vákuumban súlyállandóságig szárítva 65 0,056 g (77,5%) cím szerinti vegyületet
