193497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ranitidin-hidrogénhalogenidek előállítására
193497 sóját katalitikus mennyiségű ásványi sav és adott esetben (0-2 pKa értékű) szerves sav jelenlétében ciszteamin megfelelő hidrohalogenid sójával hozzuk kölcsönhatásba. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (111) képletű vegyület ismert (2 075 980 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3. old., 1. példa). A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) képletű bázis előzőleg külön elkészített monohidrohalogenidjét 20 és 90°C közötti hőmérsékleten reagálhatjuk a (III) képletű vegyülettel. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (II) képletű bázis monohidrohalogenidjét helyben képezzük a (II) képletű bázis dihidrohalogenidjéből, célszerűen oly módon, hogy a dihidrohalogenid molekulában kötött egyik halogénhidrogén molekulát valamely alkálikus szerrel, célszerűen valamely alkálifém-hidrokarbonáttal,- karbonáttal,- hidroxiddal vagy valamely szerves bázissal közömbösítjük, s az így helyben készített monohidrohalogenidet reagáltatjuk a (III) képletű vegyülettel. A (II) képletű- bázis monohidrohalogenidjei in situ előállítható oly módon is, hogy a dihidrohalogenidhez adjuk a (II) képletű bázis sztöehiometríkus mennyiségét. A találmány szerinti eljárás előnyösen hajtható végre víz és/vagy valamely szerves oldószer, mint például metanol, jelenlétében is. A találmány szerinti reakció eredményeként kapott reakcióelegy lényegében az (I) képletű bázis, azaz a ranitidin hidrohalogenidjét tartalmazza, amelyből e só — adott esetben egy megfelelő oldószer, illetve oldószerelegy, például víztartalmú etanoi vagy etanol és aceton keverékének a reakcióelegyhez való hozzáadása után — kikristályosodik. A találmány szerinti eljárás során kinyert ranitidin hidrohalogenid sók legalább 95%-os tisztaságúak. Kívánt esetben a termék kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással tovább tisztítható. A találmány szerinti eljárás előnyei a következőkben Összegezhetők. Amennyiben a közvetlen cél az (I) képletű bázis, azaz ranitidin, hidrokloridjának előállítása, úgy nem szükséges az (I) képletű bázis külön lépésben való előállítása és elkülönítése a hidroklorid képzése végett, ami különösen azért előnyös, mert az (I) képletű bázis előállítása tiszta, kristályos formában a technika jelenlegi állása szerint problematikus. A találmány szerinti eljárással közvetlenül a ranitidin-HCl előnyös kristályformáját kapjuk. A találmány szerinti eljárás térfogatigénye igen csekély, mert a reakciópartnereken kívül oldószer hozzáadását nem igényli. Mindezek alapján a találmány szerinti eljárás alkalmas a (I) képletű bázis és hidrokloridjának egyszerű, jó hozammal való előállítására, ipari méretben is. 3 A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban ismertetjük. I. példa 1 -{2- [5- (Dimetil-amino-metil) - 2- (furil-metil-tio) -etil]}-amino-1 (metil-amino) -2- -nítro-etilén hidroklorid [(I) képletű bázis hidrokloridja, azaz ranitidin hidroklorid] előállítása. 7,2 g (0,025 mól) 2- ](2-a.mino-etil)-tio-metil]-5-(dimetil-amino-metil)-furán dihidrokloridot, 5,4 g (0,025 mól) 2-[(2-amino-etil)-tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil ) - furánt és 7,5 g (0,05 mól) 1 - (metil-tío) -1 - (metil-amino) -2-nitro-etilént alaposan összekeverve 60-65°C-ra melegítünk, hozzáadunk 2,5 ml vizet, majd l órán át 70°C-on, s utána fél órán át 80°C-on melegítjük. Ezután a keveréket 50°C-on vákuumban szívatjuk, s a körülbelül 18 g súlyú maradékhoz 15 ml absz. etanolt és 5 ml absz. acetont teszünk. Lehűlés és kristályosodás megindulása után másnapig 0-4°C-on hűtjük, nuccsoljuk, szárítjuk. így 5,3 g címbeli termékhez jutunk, op. 136-I38°C. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot 30 ml metanolban oldva szénnel derítjük, s vákuumban ismét bepároljuk. A maradékhoz 5 ml absz. etanolt és 5 ml absz. acetont teszünk, egy napon át 0-4°C-on hűtjük, nuccsoljuk, szárítjuk. így további 0,32 g címbeli termékhez jutunk, op. 136-138°C. A címbeli termék összes hozama 47,98%. A anyalúg vizsgálata azt mutatja, hogy abból további feldolgozással mintegy 20% ranitidin bázis különíthető el, mely hidrokloriddá vagy kívánt esetben más sóvá alakítható. 2 példa 1 -{2 - [5- (Dimetil-amino-metil ) - 2- (furil-metil-tio)-etil] }-amino-l- (metil-amino) -2-nitro-etilén hidroklorid [(I) képletű bázis hidrokloridja, azaz ranitidin hidroklorid] előállítása 12,5 g (0,05 mól) 2- ](2-amino-etil)-tio-metil] -5-(dimetil-amino-metil)-íurán monohidroklorid, 3 ml víz és 7,5 g (0,05 mól) l-(meti!-tio-)-1 - (metil-amino)-2-nitro-etilén alaposan összekevert elegyét vízfürdőn fokozatosan 82-85°C-ra melegítjük, és e hőfokon tartjuk egy órán át. Utána hozzáadunk 10 ml absz. etanolt, 15 ml absz. acetont, és a pH-t tömény sósavval 6-ra állítjuk. Az elegyet másnapig 0-4°C-on hűtjük, a kivált kristályokat nucscsoljuk, szárítjuk. így 4,3 g címbeli termékhez jutunk, op. 135-138°C. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml izopropanol és 5 ml aceton elegyében feloldjuk, és 2 napon át 0-4°C-on hűtjük, majd nuccsoljuk és szárítjuk. így további 1,8 g címbeli termékhez jutunk, op. 135- -138°C. A címbeli termék összes hozama 34,8%. 3. példa 1 -{ 2- (5- (Dimetil-amino-metil) -2- (furil-metil-tio)-etil] }-aminő-1- (metil-amino) -2-nitro-etilén hidroklorid előállítása 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
