193497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ranitidin-hidrogénhalogenidek előállítására
193497 12.5 g (0,05 mól) 2- [ (2-amino-etil )-tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil) -furán monohidroklorid, 7,45 g (0,05 mól) 1 - (metil-tio) - -1 - (metil-amino) -2-nitro-etilén és 2,5 ml víz keverékét 70-75°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük.. Lehűlés után a reakcióelegyet 70 ml etanolban oldjuk, előbb aktív szénnel, majd Hyflo-val derítjük, szűrjük, és a szürlet pH-értékét (kb. 6,5-7) vizes koncentrált sósav hozzáadásával 5-re állítjuk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, oltjuk, néhány órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át 0-4°C hőmérsékleten tartjuk. A csapadékot szűrjük, absz. etanollal mossuk, és 50°C-on vákuumban megszárítjuk. így 6,1 g (34,8%) cím szerinti terméket kapunk, op. 139-141°C. Az anyalúgból további 3,8 g (21,7%) hasonló minőségű, cím szerinti terméket kapunk, op. 139-141 °C. A 2. és 3. példa kiindulási anyagaként szolgáló 2- [ (2-amino-etil )-tío-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán monohidrokloridot például az alábbiak szerint állíthatjuk elő: A. / lépés 2- [ (2-A.mino-etil ) -tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán dihidroklorid előállítása 95,75 g (0,5 mól) 5-(dimetil-amino-metil)-2-furfuril-aIkohol hidroklorid és 64g (0,52mól) 92%-os císzteamin hidroklorid belsőleg összekevert elegyét 9,3 ml tömény vizes sósav és 250 ml benzol hozzáadása után 4 órán át 60- -62°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a benzolt dekantáljuk, a maradékot 235 ml absz. etanol hozzáadása után néhány percig 80°C-os fürdőn keverjük, hozzáadunk 235 ml acetont, és az alaposan elkevert elegyet másnapig 0-4°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Nuccsolás és mosás után szárítva 124,5 g (86,7%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op. 161-164 °C. Az anyag kis mintáját (3,8 g) 6 ml absz. etanollal átkristályosítva, és lehűlés közben 6 ml acetont hozzáadva, szárítás után 3,59 g terméket kapunk. Op. 163-166°C. B. / lépés 2- [ (2-Amino-etil) - tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán monohidroklorid előállítása 28.6 g (0,1 mól) 2- [ (amino-etil)-tio-metil] - -5- (dimetil-amíno-metil ) -furán-dihidroklorid és 250 mi absz. etanol szuszpenziójához keverés közben, 20°C-on 10 g (0,1 mól) kálium-hidrogén-karbonát 40 ml vízzel készült oldatát adjuk keverés közben. A keverést 50 percig folytatjuk, utána a kicsapódott kálium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel alaposan átdolgozzuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 24,2 g (96%) hozammal jutunk a cím szerinti monohidrokloridhoz, op. 115-116°C. 4. példa 1 -{2- [5- (dimetil-amino-metil) -2- (furil-metil-tio) -etil] |-amino-1 - (metil-amino) -2-nitro-etilén hidroklorid előállítása 4 5 1.0 g (0,01 mól) kálium-hidrogén-karbonát 4 ml vízzel készült oldatát 2,87 g (0,01 mól) 2- [ (2-amino-etil)-tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán dihidrokloridhoz adjuk, az elegyet 10 percig keverjük, majd 1,52 g (0,0102 mól) 1-(metil-tio)-1-(metil-amino) - -2-nitro-etilént teszünk hozzá, az így kapott elegyet 40-50°C-on 1 órán át hevítjük, utána 10 perc alatt 60°C-ra melegítjük, majd 60°C-on 1 óra hosszat és 70°C-on 30 percig keverjük. Lehűlés után 30 ml absz. etanolt adunk hozzá, a kicsapódott kálium-kloridot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 13,8 ml 96%-os etanolban oldjuk, az oldat pH értékét néhány csepp konc. sósav hozzáadásával 5,5-6-ra állítjuk, s az így kapott oldatot 3 órán át 0°C-on keverjük, majd másnapig 0-4°C-on hűtjük. A csapadékot szűrjük, és a továbbiakban úgy kezeljük', ahogyan a 3. példában leírtuk. így 1,77 g (50,5%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op. 138- 140°C. Az anyalúgból további 0,19 g (5,4%) cím szerinti’terméket kapunk, op.l38-140°C. 5. példa 1 -{ 2- [5- (Dimetil-amino-metil) -2- (furil-metil-tio) -etil]} -amino-1 - (metil-amino) -2-nitro-etilén hidroklorid előállítása 5.0 g (0,05 mól) kálium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát 14,35 g (0,05 mól) 2- [ (2-amino-etil) -tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán dihidrokloridhoz adjuk, az elegyet 10 percig keverjük, majd 7,45 g (0,05mól) 1 - (metil-tio) -1 - (metil-amino) -2-nitro-etilént adunk hozzá. Az így kapott elegyet 40-50°C-on egy órán. át keverjük, majd 10 perc alatt 60°C-ra melegítjük, és e hőfokon egy órán át, majd 70°C-on 30 percig keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, és az oldat pH értekét 2 n vizes sósav segítségével 5-re állítjuk, és kétszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH értékét 2 n vizes kálilúgoldat hozzáadásával 10-re állítjuk, és útána négyszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az így kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 70 ml absz. etanolban oldjuk, és előbb aktív szénnel, majd utána Hyflo-val derítjük. A szürletet tömény vizes sósav hozzáadásával 5,5-6 pH-értékre állítjuk, és az elegyet — adott esetben oltás után— — 0°C-on 3 órán át keverjük, majd éjszakán át 0-4°C-on hűtjük. A csapadékot szűrjük, és a továbbiakban ugyanúgy kezeljük, ahogyan ezt a 3. példában leírtuk. így 7,1 g (39%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op. 139- 141°C. Az anyalúgból további 3,5 g (19%) cím szerinti terméket kapunk, op. 139-141°C. 6. példa 1 -]2- [5- (Dimetil-amino-metil) -2- (furil-melil-tio) -etil] }-amino-1 - (metil-amino) -2-nitro-etilén hidroklorid előállítása 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
