193496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos tióéter és sói előállítására
1 193496 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 2 [(2-amino-etil)~tio-metil]~5-(dimetil-amlnometil) furán és hidrokloridjainak előállítására. Az (I) képletű vegyület és savaddíciós sói az ismert, kitűnő gyomor és nyombólfekélyelle nes hatású, (II) képletű 1 (2 [5 (dimetil amino metil) 2- (furil metil tio)-etil]} -amíno 1 (me til amino) -2 nitro etilén (nemzetközi generi kus nevén: ranitidin) előállításának intermedier jei. Az (I) képletű vegyület hidrokloridjai új vegyületek. Az (I) képletű bázis előállítására az irodalom (2 734 070 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) két eljárást ismertet. A kő vetkezőkben ezen eljárásokat „irodalmi A” és „irodalmi B" eljárásnak nevezzük. Az irodalmi A eljárást az idézett közrebocsá tási irat 37. oldalán leírt A/ példa mutatja be. En nek értelmében ciszteamin hidroklorid, 5 (di metil amino metil) furfurilalkohol /a követke zőkben: (III) képletű vegyület/ és tömény sósav elegyét 0 C“ on tartják 18 órán át. E reakcióban a sósav mintegy tízszeres mólfeleslegben van jelen. A feldolgozást követő desztilláció során mintegy 54 % hozammal jutnak az (I) képletű vegyület bázisformájához. Saját kísérleteink rámutattak, hogy az igen mérsékelt hozam a szélsőségesen erős savas reakcióközeg következménye. A körülmények között ugyanis a reakciót erős kátrányképző dés kíséri. Megjegyezzük, hogy a furánvegyü letek savval szemben mutatott érzékenysége a szakirodalomban jól ismert jelenség. Lásd pél dául: Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Ed. S. Coffey, IV/A köt. 91. old., Elsevier Co., New York, 1973 E módszer hátránya, hogy az (I) képletű termék „átfutási ideje” na gyón hosszú; a közeg szélsőségesen korrózív;-a desztilláció után kapott (I) képletű bázis még hűtőszekrényben, 0 4 C hőmérsékleten tárolva sem stabilis, néhány nap múlva megsö tétedik, s ekkor már nem egységes, tehát vi szonylag rövid idő alatt a további felhasználás ra alkalmatlanná válik. Az (I) képletű szabad bá zisnak különösen hővel szemben való la bilitását jól mutatja az a tény, hogy ha egységes, tiszta bázist vákuumdeszlillációnak vetünk alá, akkor — még igen jó vákuumban, viszonylag alacsony hőmérsékleten is (pl 120 124 C" 80 107 Pa on) , a tiszta anyagnak legfeljebb 60 70 % a desztillálható lebomlás nélkül. Mindezen okok következtében az irodalmi A eljárás ipari méretekben való kivitelre nem alkalmas. Az irodalmi B eljárást a 2 734 070 sz német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 40. oldalán leírt D/, 41. oldalán leírt EJ és 48. ol dalán leírt 1 példa csak részben mutatja be. En nek értelmében három lépésben jutnak az (I) képletű bázishoz első lépésben (40 oldal, D/ példa) a furil 2 metil merkaptánt kondenzál ják N (2 bróm etil) ftálimiddal (hozam 52,3%); második lépésben (41. oldal EJ példa) az így ka pott 2—[(2-ftálimido- etil) tio- metil]—furánt Mannich reakcióval, dimetil amin hidroklorid és formaldehid együttes hatásával 2-[(2-ftálimido-etil) tio metil] 5 (dimetil-amino metil)-fu ránná, azaz az (I) képletű vegyület N ftaloil származékává alakítják (hozam 47,3 %); harmadik lépésben pedig (48. oldal, 1 példa) def taloilezést végeznek, s így az (I) képletű vegyü let ftálsav hidraziddal képzett sójához jutnak. Az (I) képletű vegyület elkülönítését nem írják le, s a hozamot sem adják meg. így az irodalmi 8 eljárás nem ad lehetőséget az összehasonlí ♦ásra. Saját kísérleteink megmutatták, hogy az utolsó lépés - a deftaloilezés hozama legfeljebb 84 %-nak vehető Ennek alapján az irodalmi B eljárás összhozama az első lépés kiinduló anya gaként felhasznált 2 furil metil merkaptánra vonatkoztatva legfeljebb 20,78 % (I) képletű bá ■ zis. Ha az irodalmi A és irodalmi B eljárást ősz szevetni kívánjuk, teljes összehasonlítás céljá ból célszerű mind az irodalmi A eljárás kiinduló anyagát, tehát a (III) képletű vegyületet, mind az irodalmi B eljárás kiinduló anyagát, tehát a fu ril-2-merkaptánt ezek közös, kereskedelmi forgalomból beszerezhető alapanyagára, tehát a furfuril alkoholra visszavezetni A (III) képle tű vegyület irodalomból ismert hozama (J. Chem. Soc. 1958, 4728) furfuril alkoholra vo natkoztatva 70 %, a furil 2 merkaptán iroda lomból ismert hozama furfuril alkoholra vonat koztatva 60 %. (Organic Syntheses Coll. Vol. 4, 491. old., John Wiley and Sons, Inc., New York, 1963.) Nyilvánvaló, hogy a két, irodalomból ismert eljárás közül egyértelműen az irodalmi A eljárás az előnyösebb, mert ezen az úton kevesebb lé pósben, és jobb összhozammal (37,8 %, szem ben a B eljárás 12,47 % összhozamával) jutnak el kereskedelmi forgalomból beszerezhető kiin dúló anyagból az (I) képletű bázisig. Fentebb azonban rámutattunk, hogy főként ipari mé retű kivitelezés szempontjából az A eljárás is hátrányos. Mindezek alapján a találmány célja olyan el járás biztosítása az (I) képletű vegyület és/vagy sósavas sóinak előállítására, amely mentes a fentebb említett, a technika jelenlegi állása sze rint ismert eljárások hátrányaitól, s amellyel ipa ri méretben is jó hozamokkal és egyszerűen le hét az (I) általános képletű vegyületet és/vagy sósavas sóit előállítani. Azt találtuk, hogy az előzőekben ismertetett hátrányok kiküszöbölhetők, ha a (III) képletű ve gyület hidrokloridját reagáltatjuk a ciszteamin hidrokloridjával, továbbá azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület ily módon kapott hidroklo ridjából kívánt esetben könnyen és nagy tiszta ságban szabadítható fel az (I) képletű bázis, il letve a kapott sók egy részéből közvetlenül jó minőségű ranitidin állítható elő. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljá rás az (I) képletű 2 ]/2 amino etil/ tio metil] 5 /dimetil amino metil/ furán hidrokloridjai 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
