193496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos tióéter és sói előállítására
193496 nak előállítására, valamint kívánt esetben a kapott sók bármelyikének az ismert, (l) képletű bázissá való alakítására, amely abban áll, hogy a (III) képletű 5-/dimetil-amino-metil/-furfuril-alkohol hidrokloridját és a clszteamin hidrokloridját 20 és 120 C ‘ közötti hőmérsékleten oldószer hozzáadása nélkül, kívánt esetben valamely közömbös szerves hígítószer jelenlétében, adott esetben enyhe vákuumban a/ katalitikus mennyiségű ásványi sav és adott esetben /0-2 pKa értékű/ szerves sav vagy b/ a fenti reakciókörülmények között katalitikus mennyiségű ásványi savat és adott esetben /0-2 pKa értékű/ szerves savat is szolgáltató vegyület jelenlétében reagáltatjuk, majd kívánt esetben az a/ vagy b/ eljárások bármelyikével nyert dihidroklorid sót elkülönítjük,és belőle az (I) képletű bázist kívánt esetben felszabadítjuk és/vagy kívánt esetben az (I) képletű bázis monohidrokloridját képezzük A találmány szerinti a/ eljárás szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a (Ili) képletű vegyület hidrokloridját ciszteamin hidrokloridjával katalitikus mennyiségű ásványi sav, előnyösen sósav jelenlétében, oldószer nélkül, kívánt eset ben valamely közömbös szerves hígítószer jelenlétében, adott esetben enyhe vákuum alkalmazása mellett reagáltatjuk. A reakciót 20 és 120 CT közötti hőmérsékfeten, előnyösen 20- -75 C“ közötti hőmérsékleten végeztük. A katalitikus mennyiségű ásványi sav egy részét hasonló erősségű /0-2 pKa értékű/ szerves savval, előnyösen valamely szulfonsavval, például p-toluolszulfonsavval helyettesíthetjük. A kiindulási vegyületek /sók/ egyikét sem oldó szerves hígítószerek alkalmazása különösen előnyös lehet a találmány szerinti eljárás ipari méretű megvalósítása esetén. Hígítószerként alifás-vagy aromás-szénhidrogéneket vagy halogénezett -alifás-szénhidrogéneket használhatunk A reakció előnyös hígítószere lehet például a benzol, toluol, diklórmetán vagy valamely 60-100 C -on forró petroléter. A találmány szerinti eljárásban képződött savaddíciós só elkülönítését például úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyhez lehűlése után valamely rövid szénláncú alkohol, például etanol vagy egy fenti alkohol és egy rövid szénláncú alifás-keton, például aceton elegyét tesszük hozzá, melynek hatására az (I) képletű bázis savaddíciós sója többnyire kristályos formában kiválik, és szűréssel elkülöníthető. A fenti módon eljárva például az (I) képletű bázis dihidrokloridja 87 %-os hozammal állítható elő. Az (I) képletű bázis e reakcióban kapott dihidrokloridjából megfelelő alkálikus anyag, például valamely alkálifém-hidroxid hozzáadásé val, akár helyben, akár a só elkülönítése után felszabadítható (I) képletű szabad bázis Az (I) képletű bázis találmány szerinti eljárásban képződött dihidroklorid sója azonban közvetlenül, a bázis felszabadítása nélkül átalakítható az (I) képletű vegyület monohidroklorid sójává Az (I) 3 képletű bázis új monohidrokloridja közvetlenül 'is felhasználható a ranitidin előállítására A találmány szerinti b/ eljárás szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) képletű vegyület és a ciszteamin sósavas sójának keverékéhez a reakció feltételei között sósavat és egy, a sósavhoz hasonló erősségű szerves savat szolgáltató vegyületet, előnyösen valamely foszforsav-halogenidet /például foszfor-oxid-trikloridot/ vagy valamely szervetlen, vagy szerves savhalogenidet /például tionil—kloridot, acetíl-kloridot, p-toluolszulfonsav-klorídot/ vagy aluminium-kloridot adunk katalitikus mennyiségben, majd ezt követően a komponenseket 2 3 órán át 50-90 C° on oldószer távollétében, enyhe vákuum alkalmazása mellett megömlesztjük. A kapott savaddíciós sók elkülönítését és átalakítását az a/ eljárásnál bemutatott módon végezhetjük. Ily módon eljárva 82-92 %os hozammal állítható elő az (I) képletű bázis dihidrokloridja. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei ismert vegyületek /az 5-(dimetil-amino—metil)—furfuril alkohol hidrokloridját leírták például a következő helyen: J. Am. Chem. Soc. 69, 464 (1947). A ciszteamin hidrokloridja kereskedelmi forgalomban van. A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban összegezhetjük. 1. Az ismert eljárással szemben nem szükséges nagy mennyiségű tömény ásványi sav a reakcióhoz, s így a korróziós veszély jelentős mértékben lecsökken. 2. Jórészt az erős sav feleslegének kataliti kus szintre való csökkentésének tulajdonítható, hogy a hőmérséklet ezúttal a kívánt termék minőségi károsodása nélkül lényegesen (például 0 C -ról 90 C -ra) emelhető, s így a reakcióidő nagyon jelentősen (legalább egy nagyságrenddel) megrövidül. Ez egyértelmű az „átfutási idő” csökkenésével. Mindez hozzájárul ahhoz, hogy jó minőségű, kátránymentes célterméket kap junk. 3. Az (I) képletű vegyület találmány szerinti eljárással előállított hidrokloridjai jól definiált, stabilis, változás nélkül eltartható anyagok, melyekből kívánt esetben, célszerűen röviddel a felhasználás előtt, bármikor felszabadítható az (I) képletű bázis. 4 Az (I) képletű vegyület találmány szerinti eljárással előállított hidrokloridok részben közvetlenül (a bázis felszabadítása nélkül) felhasználhatók a ranitidin előállítására. 5. A savfelesleg kiküszöbölése, azaz a reakció ömlesztéses formában való kivitele nagyon lényegesen csökkenti a reakcióhoz szükséges hasznos térfogatot, tehát növeli a végrehajtáshoz szükséges berendezés térfogati kihasználását. Könnyen belátható, hogy a fentebb összefoglalt előnyök mindegyike hozzájárul a találmány szerinti eljárás ipari alkalmasságához is A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
