193460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peném- származékok előállítására
193460 A 4R-izomériájú (IV) általános képletű vegyület — a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott — halogénezésével főként a 4S-izomériájú (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R9 és R’° jelentése a már megadott —kapjuk. A (III) általános képletű vegyületeknél — a képletben R, R\ R9 és R10 jelentése a már megadott — a 4S- és 4R-vegyületek aránya az alkalmazott halogénezőszertől és a reakciókörülményektől függ, általában 3:1 és 9:1 között változik. A 4R- és 4S-vegyületeket könnyen elválaszthatjuk, például kromatográfiás módszerrel. A (III) általános képletű vegyületek a kettős kötésen E/Z-izomériával is rendelkeznek, így tehát a 4R- és a 4S-izomerek az’E- és Z-izomerekké is szétválaszthatok. Ez általában nem szükséges, de a 4R- és a 4S-izoméreket a (II) általános képletű vegyületekké — a (II) általános képletben R és R1 jelentése a már megadott — történő átalakítás előtt előnyösen szétválaszthatjuk. A b) reakcióvázlat szerint a 4S-izomériájú (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, R', R9 és R'° jelentése a már megadott — bázissal az 5R-izomériájú (II) általános képletű vegyületté — a képletben R és R1 jelentése a már megadott —, majd az 5R-izomériájú (I) általános képletű vegyületté — a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott — alakítjuk. Az alkil-tio-csoportot oxidálhatjuk előnyösen per-karbonsavval, különösen m-klór-perbenzoesavval a megfelelő alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttá. A nitrocsoportot nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük aminocsoporttá, például platina vagy 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával (Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Willey Interscience, 1978 26. o. és P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, 1967, 11. kötet). Előnyös találmány szerinti vegyületek a (Ha) általános képletű vegyületek. A (Ha) általános képletben R jelentése a már megadott, Ri. jelentése ciano-, 1—4 szénatomos alkil - -tio-, 1—4 szénatomos alkil-szuP fonil- vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített tienilcsoport. Az 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport előnyösen metil-tio-'csoport, az 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, különösen metil-szulfinil-csoport és az 1—4 szénatomos alkilszulfonil-csoport különösen metil-szulfonil-csoport. A találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan (Ha) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése már megadott és Ri jelentése etil-tio- vagy etil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport. A (11a) általános képletű vegyületek közül megemlítjük azokat, amelyeknek képle7 tében Rá jelentése 4-etil-tio- vagy 4-etil-szulfinil-fenil-csoport. 1. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-( 1 ( R)-hidroxi-etil ) -3- ( 2-metil-tio-3-tieniloxi ) -7-oxo-4-tia-1 - -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása 340 mg (4-nitro-benzil)-2- [4(S)-.klór-3(S) ( 1 (R) -hidroxi-etil) -azetidin-2-on- 1-il] -3- (2- -metil-tio-3-tieniloxi) -3-trimetil-acetil-tio-propenát dioxán/víz (9:1 térf./térf.) elegyében készített oldatához 5°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 45 mg imidazolt. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 5°C hőmérsékleten, felmelegítjük szobahőmérsékletre, és megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist citromsavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 116 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában. Vmax (CDCI3) 1787, 1791 (sh), 1522 cm'1 ó (CDCI3) 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz) 1.60 (1H, bs) 2,41 (3H, s) 3,74 (1H, dd, J= 1,4 Hz és 6 Hz) 4,21—4,34 (1H, m) 5,30, 5,5 (2H, AB, J=14 Hz) 5,63 (1H, d, J = 1,4 Hz) 6,88 (1H, d, J=5,7 Hz) 7,26 (1H, d, J=5,7 Hz) 7.61 (2H, d, Jab=8,8 Hz) 8,21 (2H, d, Jab=8,8 Hz) 2. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-(l(R) - hidroxi-etil )-3-(2-metil-szulfinil-3-tieniloxi )-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása 116 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-(1 (R)-hidroxi-etil) -3- (2-metil-tio-3-tieniloxi) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát etilacetátban készített oldatához —78°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,23 mmó! m-klór-perbenzoesav-etil-acetátban készített oldatát. 30 perc után a reakcióelegyet 1 óra alatt felmelegítjük szobahőmérsékletre, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyét alkalmazzuk. így 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk. vma, (CDCI3) 1790, 1797 (sh), 1535 cm’1 ő (CDClg) (a- és ß-szulfoxidok elegye) 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,56 (1H, bs) 2,96 (3H, s) 3,80 (1H, dd, J=l,5 Hz és 6 Hz) 4,21—4,37 (1H, m) 5,30, 5,5 (2H, AB, J=14 Hz) 5,69 (1H, 2d, J= 1,5 Hz) 6,95 (1H, 2d) 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
