193446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklikus piridazin-vegyületek előállítására
193446-6,lO-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] -triazepin-l/S/-karboxilátot (1. diasztereoizomer) 20 ml butan-2-onban oldunk, és az oldathoz 340 mg (2 millimól) kálium-tiol-acetátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és éti 1-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 400 mg tercier buti 1 -9-/aceti 1-tio-met i 1 /-8-ben zi 1 -oktahid ro-6,10- -dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [ 1,2,5]triazepin-l/S/-karboxilátot kapunk (1. diasztereoizomer); a sárga kristályok etil-acetát és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 156- 158°C-on olvadnak. A kiindulási anyagként felhasznált tercier butil-8-benzil-oktahi dro-9-/metán-szulfoniloxi - metil/ - 6,10-dioxo - 6H-piridázó [1,2-a]— [ 1,2,5] triazepin-1 /S/-karboxi 1 átot (1. diasztereoizomer) a következőképpen állítjuk elő: 20 g (0,062 mól) 1-benziloxikarbonit-perhidro-S-piridazin-3-karbonsav-tercier butil-észtert 400 ml etanolban atmoszférikus nyomáson 2 g 5 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metán és 75 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével 0°C-on keverjük,és 15 perc alatt 5,16 ml bróm-acetil-kloridnak 150 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 9,9 g tercier butil-l-/bróm-acetil/-hexahidro-3/S/-piridazin-karboxilátot kapunk, a fehér szilárd anyag etil-acetát/n-hexán elegyből történő kristályosítás után 99-101°C-on olvad. 13,9 g (0,048 mól) N-/trif 1 uor-aceti 1 /-0-benzil-DL-szerint 150 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot —20°C-ra hűtjük. Az oldathoz ezen a hőmérsékleten 9,96 g (0,048 mól) foszfor-pentakloridot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet bepároljuk, az olajos maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot egy óra alatt 0°C-on keverés közben 9,8 g tercier butil-l-/bróm-acetil/-hexahidro-3/S/-piridazin-karboxilát, 100 ml diklór-metán és 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük,és a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 12,5 g tercier butik 1 -/bróm-aceti 1/-2- [3-benziloxi-2/RS/-tri-17 10 íluor-acetil-amino/-propanoil] -piridazin-3/S/~ -karboxilátot kapunk, sárga olaj alakjában. A kapott olajat 650 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk,és az oldathoz 980 mg nátrium-hidridet adunk. Az oldatot 2 órán át 20°C-on tartjuk, majd 1,6 liter jegesvízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga gumi alakjában a tercier butil-9-benziloximetil-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a][1,2,5] triazepin-1 /S/-karboxilát két diasztereoizomerjét kapjuk, éspedig 3,1 g 1. diasztereoizomert és 1,05 g 2. diasztereoizomert. 500 mg fenti 1. diasztereoizomert néhány csepp ecetsavat tartalmazó 10 ml etanolban oldunk, és az oldatot atmoszférikus nyomáson 17 órán át 50 mg palládium-szén jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 440 mg tercier butil-oktahidro-9- -/hidroxi-metil/-6,10-díoxo-6H-piridazo [ 1,2- -a] [1,2,5] -triazepin-1 /S/-karboxilátot (1. diasztereoizomer) kapunk. Az előző bekezdés szerint kapott gumiszerű terméket 0,41 ml benzil-bromiddal reagáltatjuk, 20 ml acetonitril és 1 ml díetil-izopropil-amin elegyében 20°C-on 24 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 400 mg tercier butil-8-benzil-oktahidro-9-/hidroxi-metil/-6,10-dioxo-6H-pirid azo [1,2-a] [1,2,5] triazepin- 1 /S /-karboxil átot (1. diasztereoizomer) kapunk fehér, 133-135°C-on olvadó (etil-acetát és n-hexán elegyéből) szilárd anyag alakjában. 265 mg tercier butil-8-benzil-oktahidro-9-/hidroxi-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo[1,2-a] [1,2,5] triazepin-l/S/-karboxilát (1. diasztereoizomer) 10 ml diklór-metánnal képezett oldatához 20°C-on 0,2 ml trietil-amint, majd 0,09 ml metán-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 230 mg tercier butil-8-benzil-oktahidro-9-/metán-szulfonil-oxi-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [ 1,2,5] triazepin-1 / S/-karboxilátot (1. diasztereoizomer) kapunk 55-57°C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában (dietil-éter és n-hexán elegyéből). 15- példa 110 mg tercier butil-9-/acetil-tio-metil/-8-benzil-oktahid ro-6,10-dioxo-6H- pirid a zoll ,2-a] [1,2,5] triazepin - l/S/-karboxilá tol (1. diasztereoizomer) 0,5 ml 45%-os ecetsavas bróm-hidrogénsavval 20°C-on 30 percen át kezelünk. A reakcióelegyhez vízmentes dietil-étert adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. 60 mg amorf 9-/aceti 1-tio-metí 1 /-8-ben zi 1-okt ahi dro-6,10-dioxo-6H-pirid a zo[1,2-a] [1,2,5] triazepin- 1/S/-karbonsav-hid-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
