193430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-származékok előállítására
7 193430 J = 1,5 Hz, összesen 1H); és 5,8—6,2 (m, 1H). B) példa A) Kálium-karbamoil-oxi-etil-tritiokarbonát 0,3 g merkapto-etanol-karbamât etanollal és 0,56 g széndiszulfiddal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában és 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 0,132 g káliumhidroxid 5 ml etanollal készült oldatát adjuk. 30 perces keverés után étert adunk az oldathoz, a sárga por formájában kivált cím szerinti vegyületet szűrjük és szárítjuk, így 0,52 g terméket kapunk. B) 3- [l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-etil] -4- (karbamoil-oxi-etil-tio-karbonotioil-tio)-azetidin-2-on Az A) lépésben kapott kálium-karbamoil-oxi-etil-tritiokarbonát 1 g-ját 20 ml 90 %-os, 0,5 ml széndiszulfidot és 0,8 ml trietil-amint tartalmazó etanolban feloldjuk. Az oldatot 0 és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük és nitrogén atmoszférában keverjük, majd 1,2 g 3-- [1- (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi) -etil] -4- -acetoxi-azetidin-2-on 12 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot vizes citromsavval, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. A száraz extraktumot bepároljuk, majd a kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva eluálószerként, így 1,02 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj formájában. C) 1 - (2-Alliloxi-1,2-dioxo-etil ) -3- [ 1 - (2,2,2- -triklór-etoxi-karbonil)-etil]-4-karbamoil-oxi-etil-tiokarbono-tioil-tio-azetidin-2-on. 0. 45 g B) lépésben kapott termék, 3 ml metilén-klorid, 0,14 ml allil-oxalil-klorid és 0,4 g kalcium-karbonát 0°C-ra hűtött elegyéhez nitrogén atmoszférában 0,19 ml diizopropii-etil-amin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. 10 perc eltelte után 5 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez élénk keverés közben, és szűrjük az elegyet. A szűrletet elválasztjuk, a szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és etanolmentes kloroformmal hígítjuk. A cím szerinti vegyület ilyen módon kapott oldatát az intramolekuláris gyűrűzáráshoz közvetlenül felhasználhatjuk. 1. példa Nátrium- (5R,6S,8R) -2- (2-karbamoil-oxi-etiI-tio) -6- ( 1 -hidro*i-etil) -penem-3-karboxilát A) Allil-(5R,6S,8R) -2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -6- [ 1 - (triklór-etoxi-karbonil-oxi) -etil] - -penem-3-karboxilát 0,80 g porított kálium-cianát és 1,1 g allil- (5R,6S,8R) -6- [ 1 - (triklór-etoxi-karbonil-oxi) - -etil] -2- (2-hidroxi-etil-tio)-penem-3-karboxilát 5 ml metilén-kloriddal készült elegyét 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük és 1,1 g trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 25°C-on 6 óra hoszszat. A feldolgozást metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal végezzük, majd a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk éter és metilén-klorid elegyét használva eluálószerként. A cím szerinti vegyületet 0,49 g sárga olaj alakjában kapjuk. IR-spektrum (metilén-kloridos oldgit) nümax 3500, 1795, 1750 és 1700 cm'1. NMR-spektrum (CDClj): delta 1,53 (d, 3, J = 7); 3,22 (m, 2); 3,90 (dd, 1, J = 1,5 és 8,5); 4,32 (d, 2, J = 7); 4,79 (s, 2); 4,5-5,0 (m, 4); 5,05—5,55 (m, 2); 5,66 (d, 1, J = 1,5) és 5,7-6,2 (m, 1). B) Allil- (5R,6S,8R) -2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -6- ( 1 -hidroxi-etil) -penem-3-karboxilát Az A) lépésben kapott termék 0,47 g-jához 0,45 g cinkport, 0,6 ml ecetsavat, 0,6 ml vizet és 6 ml tetrahidrofuránt adunk, és az elegyet 2 óra hosszat 25°C-on keverjük. A feldolgozáshoz etil-acetátot. és vizet használunk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a terméket vékonyrétegen, 25 térfogat% étert tartalmazó diklór-metánnal kromatografáljuk. A cím szerinti terméket 0,17 g halványsárga hab alakjában kapjuk. ÍR-spektrum (metilén-klorid), nüma* 3400, 1790, 1710 és 1690 cm"1. NMR-spektrum (DMSO-dg): delta 1,13 (d, 2, J =7); 3,20 (m, 2); 3,85 (m, 2); 4,14 (t, 2, J = 7); 5,64 (m, 2); 5,1—5,5 (m, 2); 5,71 (d, 1, J — 1,5); 5,7— 6,2 (m, 1) és 6,55 (széles s, 2, D20-val kicserélhető) . C) A B) lépésben kapott termék 1,2 g-ját 0,55 g nátrium-2-etil-hexanoáttal, 0,12 g trifenil-foszfinnal és 40 ml száraz tetrahidrofuránnal 25°C-on nitrogén atmoszférában keverünk. 0,12 g tetrakisz- (trifenil-foszfin) - -palládiumot adunk hozzá és két óra hosszat keverjük. 100 ml éter hozzáadása után centrifugáljuk az elegyet és etil-acetáttal mossuk. A kapott sót vízben oldjuk, és 10 g fordított fázisú C-18 kovasavgélen kromatografáljuk, vizet használva eluálószerként. A tiszta frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így a terméket 1,02 g halványsárga por alakjában kapjuk. IR-spektrum (Nujol mull): nüma* 3500, 1775, 1700 és 1650—1600 cm"1. 2. példa Nátrium- (5R,6S,8R)-2- (2-karbamoil-oxi-etil-tío) -6- ( 1 -hidroxi-etil) -penem-3-karboxilát A) Allil-(5R,6S,8R)-2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -6- ( 1 -hidroxi-etil) -penem-3-karboxilát 1,8 g 2-(karbamoil-oxi)-etán-tiol, 4,4 g A) példa szerint kapott termék és 80 ml metilén-klorid elegyét 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 1 óraTiosszat keverjük, miközben 1,6 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az elegyet kovasavgélen kromatografáljuk, és acetont növekvő (5—15%) koncentrációban tartalmazó metilén-kloridot használunk eluálószerként. A tiszta frakciókat bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet 1,9 g halványsárga szilárd 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
