193430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-származékok előállítására
193430 anyag formájában kapjuk, amely azonos az 1. példa B) lépésében kapott termékkel. B) Az A) lépésben kapott termékről a védőcsoportot az 1. példa C) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. Kitermelés 1,62 g. Azonosítási adatait az 1. példában adtuk meg. 3. példa Nátrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-- (karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karboxilát A) Egy lombikba al lil- (5R,6S,8R) -6- ( 1 - -hidroxi-etil)-2-tion-peném-3-karboxilát és allil-(5R,6S,8R) -6- ( 1 -hidroxi-etil ) -2-tiol-penem-3-karboxilát egyensúlyi elegyének 0,5 g-ját, 0,45 g 2-karbamoil-oxi-etil-jodidot, 10 ml acetonitrilt, 5 ml vizet és 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot mérünk be. Az elegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, így 0,55 g allil-(5R,6S,8R) -3- (1 -hidroxi-etil)-2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karboxilátot kapunk. A feldolgozást etil-acetáttal és vízzel végezzük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd vékonyrétegen, 25 téríogat% étert tartalmazó metilén-kloriddal kromatografáljuk. Kitermelés 0,42 g. B) Az A) lépésben kapott termékről a védőcsoportot az 1. példa C) lépésében megadottak szerint eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 0,36 g. Azonosítási adatait az 1. példában adtuk meg. 4. példa Nátrium- (5R,6S,8R) -6- ( 1 - hidroxi-etil) -2- -(karbamoil-oxi-etil-tio)-penem-3-karboxilát A) A B) példa szerint kapott oldatot keverés közben forraljuk, és 2 óra alatt 0,4 ml trietil-foszfit 5 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. A forralást még 2 órán át folytatjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használjuk, így 0,24 g allil- (5R,6S,8R) -3- [ 1 -- (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi) - etil] -2-- (karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karboxilátot kapunk. IR-spektrum: 5,62 u NMR-spektrum (CDCE3): 1,5 (d, J = 7 cps); 3,18 (dt, J = J = 6, 3 cps), 3,90 (dd, J = J = = 7,5; 1,5 cps), 4,25 (r, J = 6 cps), 4,85 (s); 5,65 (d, J = 1,5 cps). B) Az A) lépésben kapott penem-vegyület 0,45 g-jának 5 ml tetrahidrofuránnal, 0,8 ml vízzel és 2 ml ecetsavval készült oldatát 0°C-ra híítjük és nitrogén atmoszférában kis részletekben 1 g cinkport adunk hozzá keverés közben, 1,5 órás keverés után az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetát-ban oldjuk. A kapott oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 9 6 A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 0,273 g allil-(5R,6S,8R)-3-( 1- -hidroxi-etil)-2-karbamoil-oxi-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk. C) A B) lépésben kapott terméket az 1. példa C) lépésében leírtak szerint kezeljük, és a cím szerinti 0,232 g terméket kapjuk. Azonosítási adatait az 1. példában adtuk meg. A gyógyszerkészítmények előállítását szemléltető következő példákban a hatóanyag 5R,6S,8R-6- ( 1 -hidroxi-etil) -2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karbonsav-nátriumsó. 5. példa Injekciós por (fiolánként): Hatóanyag (steril por) : 0,5 g 1,0 g 2,0 g fiolánként Az USP előírásainak megfelelő steril vagy bakteriosztatikus vizet adunk hozzá a feloldáshoz. 6. példa 10 Injekciós oldat mg/ml mg/ml Hatóanyag 100 500 Metilparabén 1,8 1,8 Propilparabén 0,2 0,2 Nátrium-hidrogén-szulfit 3,2 3,2 Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó o,í 0,1 Nátrium-szulfát 2,6 2,6 Injekciós vízzel kiegészítve 1,0 ml-re 1,0 ml-Előállítás: 1. A parabén-származékokat a végső térfogat 85%-ának megfelelő mennyiségű injekciós vízben 65—70°C "körüli hőmérsékleten feloldjuk. 2. 25—35°C-ra hűtjük és feloldjuk benne a nátrium-hidrogén-szulfitot, etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsót és a nátrium-szulfátot. 3. Ezután a hatóanyagot oldjuk fel benne. 4 Injekciós víz hozzáadásával beállítjuk a végső térfogatot. 5 Az oldatot 0,22 mikronos membránon szűrjük és megfelelő edényekbe öntjük. 6 Az egységet autoklávban hősterilezzük. 7. példa Porkészítmény injekciós oldathoz: (Liofilizált por fiolánként) g/fiola g/fiola Hatóanyag 1,0 2,0 Nátrium-citrát 0,05 0,10 Oldáshoz steril vagy bakteriosztatikus injekciós vizet adunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 5R,6S,8R-6-(l-hidroxi-etil)-2- - (2-karbamoil-oxi-etil-tio) - penem-3-karbonr sav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy I általános képletü vegyületet — ebben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
